Polimorfisme gen sistem hemostasis, sistem fibrinolisis dan metabolisme folat, 18 faktor (berkaitan dengan keguguran, keabnormalan fungsi plasenta, percubaan IVF yang tidak berjaya dan kemandulan asal tidak diketahui)


Polimorfisme genetik adalah keadaan di mana terdapat kepelbagaian gen yang jelas, tetapi walaupun demikian, kekerapan gen yang paling jarang berlaku dalam populasi akan melebihi 1%. Pemeliharaan polimorfisme berlaku kerana gabungan dan mutasi gen yang berterusan. Menurut hasil kajian terbaru yang dilakukan oleh saintis genetik, polimorfisme genetik sangat meluas, kerana gabungan gen dapat mencapai beberapa juta.

Mutasi gen

Foto: DNA. Oleh vchal / shutterstock

Dalam kehidupan moden yang sebenar, gen tidak begitu berterusan, sekali dan sepanjang hayat. Gen boleh bermutasi dengan frekuensi yang berbeza-beza. Yang seterusnya, boleh menyebabkan kemunculan tanda-tanda yang tidak ada sebelumnya, yang selalu berguna.

Semua mutasi biasanya dibahagikan kepada jenis berikut:

gen - membawa kepada perubahan urutan nukleotida DNA dalam gen tertentu, yang juga membawa kepada perubahan RNA dan protein yang dikodkan oleh gen ini. Mutasi gen juga dikelaskan kepada 2 kategori, resesif dan dominan. Jenis mutasi ini dapat menyebabkan pengembangan sifat baru yang menyokong atau menekan aktiviti penting makhluk hidup.

mutasi generatif tercermin dalam sel kuman dan disebarkan semasa hubungan seksual;

mutasi somatik tidak mempengaruhi sel kuman, pada haiwan dan orang ia tidak ditularkan dari ibu bapa kepada anak-anak, dan pada tanaman ia boleh diwarisi sekiranya pembiakan vegetatif;

mutasi genom mempengaruhi perubahan bilangan kromosom dalam kariotip sel;

mutasi kromosom secara langsung mempengaruhi proses penyusunan semula kromosom, perubahan kedudukan bahagiannya, berlaku disebabkan oleh kerosakan atau kehilangan bahagian individu.

Komponen kehidupan moden berikut dapat menyebabkan mutasi gen, dan, oleh itu, peningkatan prevalensi penyakit yang bersifat keturunan:

Kemalangan bencana Technogenic;

Pencemaran alam sekitar (penggunaan racun perosak, pengambilan dan penggunaan bahan bakar, penggunaan bahan kimia isi rumah);

Penggunaan ubat-ubatan dan bahan tambahan makanan yang mempengaruhi DNA dan RNA;

Makan makanan yang diubahsuai secara genetik;

Radiasi jangka pendek, berterusan, atau sangat kuat.

Mutasi gen adalah proses yang sangat tidak dapat diramalkan. Ini disebabkan oleh fakta bahawa hampir mustahil untuk meramalkan terlebih dahulu gen mana yang bermutasi, bagaimana dan ke arah mana. Mutasi gen berlaku dengan sendirinya, mengubah faktor keturunan dan, dengan menggunakan contoh penyakit yang ditentukan secara genetik seperti trombofilia, sangat jelas bahawa transformasi ini jauh dari selalu bermanfaat..

Jenis polimorfisme

Foto: kromosom. Pengarang: Rost9 / shutterstock

Di kalangan saintis genetik, adalah kebiasaan untuk membezakan antara polimorfisme gen sementara dan seimbang. Polimorfisme sementara diperhatikan pada populasi jika terdapat penggantian alel yang sebelumnya biasa dengan alel lain yang memberikan pembawa mereka dengan tahap kecergasan yang lebih tinggi. Dalam proses polimorfisme sementara, peralihan arah (dikira dalam%) dari pelbagai bentuk genotipik diperhatikan. Polimorfisme gen jenis ini adalah jalan utama proses evolusi. Contoh polimorfisme sementara adalah proses mesin industri. Oleh itu, akibat kemerosotan keadaan ekologi di sejumlah kota besar di dunia, lebih dari 80 spesies rama-rama telah muncul dengan warna yang lebih gelap. Ini berlaku kerana pencemaran batang pokok yang berterusan dan pemusnahan spesimen kupu-kupu yang lebih ringan oleh burung serangga. Kemudian ternyata warna badan yang lebih gelap pada rama-rama muncul kerana mutasi gen yang disebabkan oleh pencemaran alam sekitar..

Polimorfisme gen yang seimbang dijelaskan oleh tidak adanya pergeseran nisbah berangka dari pelbagai bentuk dan genotip di antara populasi yang hidup dalam keadaan persekitaran yang tidak berubah. Walau bagaimanapun, peratusan bentuk sama ada tidak berubah, atau boleh berbeza-beza di sekitar beberapa nilai yang tidak berubah. Tidak seperti polimorfisme gen sementara, polimorfisme seimbang adalah bahagian yang tidak terpisahkan dari proses evolusi yang berterusan.

Polimorfisme gen dan status kesihatan

Foto: lelaki moden. Pengarang: chombosan / shutterstock

Penyelidikan perubatan moden telah menunjukkan bahawa proses perkembangan intrauterin pada kanak-kanak dapat meningkatkan kemungkinan perubahan trombogenik dengan ketara. Ini sangat diharapkan sekiranya seorang wanita mempunyai kecenderungan atau menderita penyakit genetik sendiri. Agar kehamilan dan proses melahirkan bayi yang telah lama ditunggu-tunggu itu berlaku tanpa komplikasi serius, doktor mengesyorkan menaikkan silsilah anda untuk menentukan sama ada saudara kandung yang berdekatan atau lebih dari yang dijangkakan menderita penyakit keturunan.

Sehingga kini, telah diketahui bahawa gen penyakit keturunan seperti trombofilia menyumbang kepada perkembangan trombophlebitis dan trombosis semasa melahirkan, kelahiran dan tempoh selepas bersalin..

Selain itu, perubahan polimorfik pada gen faktor prothrombin FII dapat menyebabkan kemandulan yang tidak dapat disembuhkan, perkembangan ketidaksesuaian keturunan dan bahkan kematian bayi pada intrauterin bahkan sebelum kelahiran atau tidak lama selepas kelahiran. Selain itu, transformasi gen ini secara signifikan meningkatkan risiko penyakit seperti: tromboflebitis, tromboemboli, aterosklerosis, trombosis, infark miokard dan penyakit vaskular iskemia.

Polimorfisme gen faktor Leiden FV juga dapat merumitkan proses kehamilan dengan ketara, kerana dapat menimbulkan keguguran yang biasa dan menyumbang kepada perkembangan gangguan genetik pada bayi yang belum lahir. Selain itu, ia boleh menyebabkan timbulnya serangan jantung atau strok pada usia muda, atau menyumbang kepada perkembangan tromboembolisme;

Mutasi gen PAI-1 mengurangkan aktiviti sistem anti-pembekuan, kerana ini ia dianggap sebagai salah satu faktor yang paling penting dalam proses normal pembekuan darah..

Perkembangan penyakit seperti trombosis atau tromboemboli sangat berbahaya semasa kehamilan. Tanpa campur tangan perubatan profesional, mereka sering menyebabkan kematian semasa melahirkan anak dan ibu. Di samping itu, kelahiran anak dengan adanya penyakit ini dalam kebanyakan kes adalah pramatang..

Bila perlu menderma darah untuk mengenal pasti gangguan genetik?

Foto: Penyampaian ujian. Oleh Alexander Raths / shutterstock

Sebaiknya setiap orang mempunyai beberapa maklumat mengenai kecenderungan penyakit genetik tertentu, walaupun dia tidak merancang kehamilan. Pengetahuan sedemikian dapat sangat berharga dalam pencegahan dan rawatan pembekuan darah yang dipercepat, serangan jantung, strok, PE dan penyakit lain. Walau bagaimanapun, hari ini nilai maklumat mengenai dana genetik seseorang memainkan peranan besar dalam rawatan penyakit jantung dan obstetrik..

Oleh itu, di mana tujuan analisis untuk mengesan trombofilia dan hemofilia memainkan peranan khas dalam kes berikut:

Semasa merancang kehamilan;

Sekiranya terdapat komplikasi patologi semasa kehamilan;

Rawatan penyakit saluran darah, jantung, arteri dan urat;

Mengetahui punca keguguran;

Sebagai persediaan untuk operasi yang dirancang;

Dalam rawatan neoplasma onkologi;

Dalam rawatan gangguan hormon;

Orang gemuk;

Dalam rawatan penyakit endokrinologi;

Sekiranya perlu, ambil formulasi kontraseptif;

Orang yang terlibat dalam kerja fizikal yang keras, dll..

Perkembangan perubatan tepat pada masanya memungkinkan untuk mengenal pasti anomali genetik terlebih dahulu, untuk menentukan polimorfisme mereka dan kemungkinan kecenderungan perkembangan penyakit genetik dengan melakukan ujian darah yang kompleks. Walaupun ketika melakukan analisis ini di pusat-pusat perubatan berbayar, pemeriksaan seperti itu mungkin memerlukan beberapa biaya, melakukan analisis semacam itu dapat sangat memudahkan perawatan atau mencegah perkembangan banyak gangguan genetik..

Menafsirkan "mutasi hemostasis" atau polimorfisme genetik sistem hemostasis

Apa itu trombofilia keturunan
Trombofilia keturunan (genetik) adalah gangguan sifat darah ("mutasi sistem hemostasis") dan struktur vaskular yang disebabkan oleh kecacatan genetik. Trombofilia genetik diwarisi dari ibu bapa - dari satu atau kedua-duanya. Gen boleh menjadi satu atau beberapa. Pengangkutan boleh menjelma pada masa kanak-kanak, semasa kehamilan, semasa mengambil pil perancang, sepanjang hayat atau tidak pernah.

Bagaimana mutasi berfungsi?
Banyak gen telah dikenal pasti yang berkaitan dengan pembekuan darah. Dengan mutasi pada beberapa gen, risiko trombosis, gangguan kardiovaskular, keguguran, komplikasi pada akhir kehamilan boleh meningkat. Dan mutasi pada gen lain bertindak sebaliknya, mengurangkan pembekuan darah, mengurangkan kemungkinan trombosis. Kumpulan gen ketiga tidak mempengaruhi pembekuan darah itu sendiri, tetapi bagaimana tubuh akan merasakan ubat-ubatan.
Mutasi dalam gen sistem hemostasis ditunjukkan dengan kekuatan yang tidak sama. Terdapat yang paling ketara dan "berbahaya", misalnya, mutasi prothrombin atau mutasi Leiden. Dan jika demikian, yang dengan sendirinya tidak memberikan kesan yang ketara, tetapi meningkatkan kesan antara satu sama lain atau mutasi utama.

Apabila pakar sakit puan menetapkan analisis untuk mutasi dalam sistem hemostatik
Polimorfisme gen hemostasis diresepkan oleh pakar sakit puan dalam empat kes utama - keguguran, persediaan untuk IVF, komplikasi kehamilan, perancangan kontraseptif.

Apa polimorfisme menyerah?
Oleh kerana mutasi yang berbeza dapat bertindak bersama, meningkatkan tindakan satu sama lain, untuk memahami gambar dan mengenal pasti penyebabnya, lebih baik melakukan ujian penuh.

Pemeriksaan komprehensif: Polimorfisme gen sistem hemostasis dan metabolisme folat, pemeriksaan lengkap, 12 petunjuk. Polimorfisme genetik yang berkaitan dengan risiko gangguan metabolisme trombofilia dan folat.

Gen F2 - prothrombin (faktor pembekuan darah II), mengekodkan pendahulu trombin.
Gen F5 - proaccelerin (faktor V pembekuan darah), menyandikan kofaktor protein dalam pembentukan trombin dan s prothrombin.
Gen MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase).
Gen PAI1 - serpin (antagonis pengaktif plasminogen tisu)
Gen FGB - fibrinogen (faktor pembekuan darah I).
Gen F7 - proconvertin, atau convertin (faktor pembekuan VII pembekuan darah).
Gen F13A1 - fibrinase (faktor XIII pembekuan darah).
Gen ITGA2 - α-integrin (reseptor platelet untuk kolagen).
Gen ITGB3 - integrin (GpIIIa) (reseptor fibrinogen platelet, atau glikoprotein platelet IIIa).
Gen MTR (methionine synthase yang bergantung pada B12) mengkodkan urutan asid amino enzim methionine synthase, salah satu enzim utama metabolisme metionin.
Gen MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase).

Pemeriksaan sedemikian dapat dilakukan dengan cepat di makmal klinik CIR, yang mengkhususkan diri dalam masalah pembekuan darah, hemostasiologi, dan potongan tambahan berlaku ketika membayar melalui kedai dalam talian, lihat http://www.cirlab.ru/price/143621/

Cara menyahkod ujian mutasi

Sedikit mengenai genetik. Tubuh manusia mempunyai 46 kromosom, 22 pasang autosom yang disebut dan 1 pasang kromosom seks: seorang wanita mempunyai dua kromosom X (XX), seorang lelaki mempunyai X dan Y.

Dari pasangan ini, satu kromosom berasal dari ibu, dan yang kedua dari ayah.

Dalam kromosom, gen dibezakan - bahagian kromosom yang membawa maklumat integral. Setiap kromosom mempunyai set gen tersendiri yang terletak di tempat yang sama. Dalam kromosom berpasangan, gen yang sama terletak di satu tempat, misalnya, gen untuk prothrombin yang sama. Tetapi kerana kromosom berasal dari ibu bapa yang berbeza, varian gen boleh berbeza. Contohnya, dari ibu saya gen prothrombin yang biasa, dan dari ayah saya - dengan mutasi yang meningkatkan risiko trombosis. Ini dipanggil varian gen atau polimorfisme. Sekiranya seseorang mempunyai varian yang sama pada kedua kromosom, ini disebut homozigositas, jika berbeza, heterozigositas.

By the way, saya secara khusus menunjukkan bahawa seorang lelaki mempunyai kromosom jantina yang berbeza. Ini bermaksud bahawa maklumat dari kromosom X dan Y pada seorang lelaki ditunjukkan dalam satu salinan.!

Contoh transkrip analisis

Mutasi Leiden adalah keadaan ketika dalam gen untuk faktor V pembekuan darah satu "sekeping" kecil gen - guanin - digantikan oleh yang lain - adenin, di tempat nombor 1691. Perubahan ini membawa kepada fakta bahawa dalam protein yang dikodkan oleh gen ini, satu asid amino (unit struktur protein) diganti dengan yang lain (arginine untuk glutamin).

Rekod varian gen ini adalah seperti berikut: G1691A (penggantian guanin untuk adenin); Arg506Gln (menggantikan arginine dengan glutamin) atau R506Q (R adalah sebutan satu huruf untuk arginine, Q adalah sebutan satu huruf untuk glutamin). Semasa melakukan analisis untuk polimorfisme gen, kedua-dua gen diperiksa untuk mencari polimorfisme yang diinginkan (mutasi).

Pilihan untuk membuat kesimpulan mengenai gen ini:

G / G - iaitu, di kedua varian gen guanine, tidak ada penggantian, iaitu varian gen tanpa mutasi Leiden

G / A - satu varian mempunyai polimorfisme yang disebut mutasi Leiden, sementara yang lain tidak (generozigot)

A / A - polimorfisme G1691A dijumpai dalam kedua-dua varian gen

Ini adalah salah satu mutasi "berbahaya" yang berlaku pada kira-kira 2 orang daripada 100 orang.

Sebagai contoh, varian gen faktor pembekuan V yang disebut mutasi Leiden dikaitkan dengan trombofilia (kecenderungan untuk mengembangkan trombosis). Trombosis berkembang dengan adanya faktor risiko tambahan: mengambil kontraseptif hormon (risiko trombosis meningkat 6 hingga 9 kali), kehadiran mutasi lain, kehadiran beberapa autoantibodi, peningkatan kepekatan homosistein, merokok.

Sekiranya terdapat mutasi walaupun dalam satu salinan gen, risiko trombosis vena pada bahagian bawah kaki, tromboemboli paru, trombosis serebrum, trombosis arteri pada usia muda meningkat.

Pada pesakit dengan mutasi Leiden, keguguran berulang, komplikasi kehamilan yang lewat, perkembangan janin yang tertunda, kekurangan plasenta adalah mungkin.

Rumyantseva, md

Ujian untuk polimorfisme genetik pada keguguran dan kehamilan yang tidak dijawab pada trimester pertama

Oleh kerana 80% [1] kerugian berlaku pada tiga bulan pertama kehamilan, kita hanya akan menyentuh situasi ini dalam artikel. Penyebab kehilangan kehamilan selepas 12 minggu adalah topik perbincangan yang berasingan.

Tidak mudah dipercayai, tetapi risiko pengguguran spontan pada 6-12 minggu pada wanita yang sihat berusia di bawah 35 tahun sekurang-kurangnya 10% [2], dan kemungkinan mempengaruhi penyebab kejadian ini dalam beberapa kes.

Jadi, wanita itu faham: tidak akan ada anak. Salah satu keinginan pertama pada saat-saat seperti itu adalah untuk mengetahui alasannya. Dan ada pihak yang ingin memenuhi keperluan ini: seorang wanita yang curang diberi banyak ujian dan ujian, dan jarang melakukan tanpa ujian untuk:

  • "Penyebab genetik kehilangan kehamilan"
  • "Polimorfisme dalam gen untuk hemostasis dan kitaran folat"
  • "Mutasi dalam kecenderungan keguguran"
  • "Risiko genetik komplikasi kehamilan"
  • ...

Terdapat banyak varian nama untuk perkhidmatan ini. Intinya sama: menurut bahan ibu, genotipnya ditentukan oleh polimorfisme beberapa gen.

Apabila seorang wanita ditetapkan "ujian genetik" untuk kehilangan kehamilan, dalam 99% kes ini adalah ujian untuk polimorfisme. Oleh itu (dengan anggapan tertentu) kita dapat mengatakan bahawa ujian untuk polimorfisme = ujian genetik yang ditetapkan kepada wanita untuk kehilangan kehamilan.

Tidak mudah untuk menerangkan secara ringkas apa itu polimorfisme. Polimorfisme adalah perbezaan kecil dalam struktur gen yang menentukan kepelbagaian manifestasi mereka. Setiap polimorfisme tertentu "hidup" dalam gen tertentu, sedikit mengubah sifat produknya dan, dengan itu, manifestasi beberapa sifat.

Polimorfisme inilah yang menjadikan kita berbeza. Ini adalah warna genetik, kerana seseorang dapat minum satu liter susu untuk jiwa yang manis, dan yang lain, setelah beberapa teguk, akan mencari tandas. Terima kasih kepada polimorfisme, kami mempunyai banyak warna mata dan rambut. Oleh kerana itu, beberapa darah membeku sedikit lebih cepat daripada rata-rata, dan sebahagiannya sedikit lebih perlahan. Anehnya, keseluruhan spektrum bentuk, warna dan ciri ini diberikan oleh gabungan empat huruf-nukleotida yang membentuk gen kita: A, G, T dan C. Kami mendapat satu huruf dari ibu kami, yang lain dari ayah kami. Ini adalah bagaimana genotip kita sendiri diperoleh: sebagai contoh, GG, GA atau TC. Hasil analisis untuk polimorfisme hanya berpasangan huruf.

Sebagai contoh, dalam gen untuk faktor pembekuan V (gen ini disebut F5), huruf bernombor 1691 mungkin G, atau mungkin A. Oleh itu, terdapat tiga varian genotip: GG, GA dan AA. Varian GG adalah sebilangan besar orang, ia tidak mempunyai keunikan. Kira-kira 2-7% orang mempunyai genotip GA, iaitu, mereka membawa polimorfisme A (yang disebut mutasi Leiden), itulah sebabnya mereka cenderung meningkat pembekuan darah. Terdapat sangat sedikit orang yang mempunyai genotip AA.

Garis antara mutasi dan polimorfisme tipis dan tidak pasti. Para saintis biologi dapat memanggil penyimpangan dari "standard" mutasi, dan pengamal perubatan biasanya menganggap mutasi hanya perubahan yang dapat menyebabkan penyakit. Oleh itu, jangan keliru bahawa polimorfisme dalam gen F5 disebut mutasi Leiden..

Apa polimorfisme yang biasanya dibincangkan dalam konteks kehilangan kehamilan?

Mari panggil pahlawan artikel ini dengan nama!

Jangan risau bahawa nama-nama ini tidak memberitahu anda apa-apa, dan buat masa ini, percayalah: dalam kebanyakan kes, mereka juga tidak akan memberitahu doktor anda..

  • F5: 1691 G> A (Arg506Gln) NB!
  • F2: 20210 G> A NB!
  • F7: 10976 G> A (Arg353Gln)
  • F13: G> T (Val34Leu)
  • FGB: -455 G> A
  • ITGA2: 807 C> T (Phe224Phe)
  • ITGB3: 1565 T> C (Leu33Pro)
  • SERPINE1 (PAI-1): -675 5G> 4G
  • MTHFR: 677 C> T (Ala222Val)
  • MTHFR: 1298 A> C (Glu429Ala)
  • MTR: 2756 A> G (Asp919Gly)
  • MTRR: 66 A> G (lle22Met)

NB! Harap maklum bahawa kedua-dua polimorfisme ini dapat memainkan peranan penting dalam keputusan untuk menetapkan COC (Gabungan Kontraseptif oral).

Mengapa doktor menetapkan ujian untuk polimorfisme ini?

Ketika para saintis mengetahui tentang adanya polimorfisme, mereka berfikir: bolehkah pengetahuan ini digunakan untuk mengenal pasti sekumpulan orang yang mempunyai kecenderungan terhadap penyakit tertentu, dan untuk mencegahnya terlebih dahulu? Ia diketahui: lebih mudah untuk mencegah daripada menyembuhkan!

Masa-masa ini bertepatan dengan munculnya teknologi molekul, yang membuat ujian polimorfisme relatif mudah dan murah untuk dilakukan. Para penyelidik menyedari bahawa kerja seperti "Kesan polimorfisme X terhadap penyakit Y" mudah dihasilkan dan dapat dilakukan hampir selama-lamanya. Oleh kerana terdapat banyak penyakit dan polimorfisme, selalu ada peluang untuk memilih pasangan "polimorfisme - penyakit", yang memungkinkan bahkan dari data putus asa untuk menarik hubungan yang lebih kurang penting dan diterbitkan, secara senyap-senyap diam tentang kekurangan dalam reka bentuk kajian. Gabungkan beberapa logik dan statistik - dan anda mendapat pencapaian sederhana tetapi saintifik.

Ini adalah bagaimana para penyelidik ini beralasan: mutasi Leiden yang telah disebutkan dikaitkan dengan peningkatan pembekuan darah. Telah diketahui bahawa pembentukan dan fungsi plasenta sangat bergantung pada sifat agregat darah, dan semasa keguguran, fokus trombosis sering dijumpai di plasenta. Adalah logik untuk menganggap bahawa gangguan ini lebih kerap berlaku pada pembawa mutasi Leiden. Masih perlu melakukan penyelidikan dan menguji hipotesis ini. Kajian seperti ini telah dilakukan dan ada yang menunjukkan hubungan antara kehadiran mutasi Leiden dan peningkatan risiko kehilangan kehamilan..

Ini adalah bagaimana "pangkalan sastera" yang kaya (dalam jumlah kecil dalam negeri) muncul, yang menunjukkan hubungan antara polimorfisme dan kecenderungan terhadap pelbagai penyakit..

Ini adalah "asas" yang diandalkan oleh pengeluar reagen ketika meyakinkan para doktor tentang keberkesanan menetapkan ujian untuk polimorfisme. Ya, ya, pada suatu ketika, keperluan untuk kit diagnostik untuk ujian polimorfisme menjadi sangat besar sehingga menarik pengeluar reagen yang telah membuat alat komersial untuk melakukan ujian ini. Dan produk perlu promosi. Bagaimana pasaran untuk peralatan seperti itu dapat diperluas? Memperkenalkan ujian polimorfisme ke dalam amalan klinikal! Dan analisis ini dari makmal saintifik mula "menjalar" ke dalam diagnostik.

Dompet dan saraf pesakit menderita apabila hasil penyelidikan ilmiah dipindahkan ke latihan klinikal tanpa penilaian yang tepat mengenai akibatnya..

Ini adalah bagaimana makmal mula menawarkan ujian polimorfisme sebagai perkhidmatan diagnostik perubatan. Ini adalah bagaimana doktor muncul, diajarkan oleh makmal dan pengeluar reagen bahawa ujian ini harus ditetapkan dalam pelbagai kes, termasuk keguguran. Ini adalah bagaimana keseluruhan mitologi terbentuk mengenai polimorfisme mana yang harus dikesan dan bagaimana "merawat" mereka..

Tetapi cukup mitos. Selanjutnya - hanya fakta:

1. Polimorfisme bukanlah penyebab utama kehilangan kehamilan awal

Kira-kira 70% kehamilan yang dihentikan pada trimester pertama tidak dapat berkembang kerana kelainan genetik EMBRYO (bukan ibu.) [3]. Tidak boleh dikelirukan dengan polimorfisme genetik!

Polimorfisme adalah ciri genetik ibu, dan pelanggaran struktur dan bilangan kromosom yang menyebabkan keguguran adalah anomali kasar embrio. Kemunculan embrio semacam itu adalah sebahagian dari kehidupan, seperti juga pembunuhan awal mereka..

Selebihnya 30% kehilangan kehamilan awal juga tidak berkaitan dengan polimorfisme, tetapi disebabkan oleh sindrom antiphospholipid, kerosakan serviks, jangkitan dan sebab-sebab lain yang tidak termasuk dalam polimorfisme genetik ibu.

2. Semua orang mempunyai beberapa jenis polimorfisme

Tidak seperti mutasi yang menyebabkan penyakit genetik yang jarang berlaku pada satu daripada puluhan ribu orang, setiap orang mempunyai beberapa jenis polimorfisme. Setiap hari, orang melewati anda dengan GG, GA dan TC yang sama dengan anda. Mereka mungkin mempunyai anak, tetapi mereka mungkin tidak. Ada kemungkinan mereka menghadapi kehilangan kehamilan, atau mungkin musibah ini telah menyelamatkan mereka. Walau apa pun: mereka berbeza dengan anda kerana mereka tidak membelanjakan wang untuk analisis polimorfisme.

3. Polimorfisme tidak sepenuhnya menentukan sifat (atau sebahagian besarnya)

Mari kembali kepada pesakit malang yang menghidap penyakit genetik: kecacatan genetik mereka yang jarang berlaku hampir 100% menentukan kemalangan mereka. Apa yang disebut oleh ahli genetik sebagai "faktor persekitaran" (tingkah laku, diet, aktiviti fizikal) menyumbang kepada ketidakbahagiaan mereka. Ini sebaliknya dengan polimorfisme: sumbangan mereka sangat kecil.

Sebagai contoh, kemungkinan terkena trombosis vena, sekurang-kurangnya sampai tahap tertentu, bergantung pada kehadiran, misalnya, mutasi Leiden yang sudah biasa, tetapi bahagian singa ditentukan oleh berat badan, status merokok, usia, kehamilan, ubat-ubatan dan faktor lain..

4. Polimorfisme bukanlah penyakit

Tidak kira betapa menyeramkan kata-kata disertai dengan kombinasi huruf A, G, T dan C dalam kesimpulan analisis genetik, mereka TIDAK bermaksud bahawa seorang wanita akan jadi, contohnya, "keguguran".

Contoh kehidupan sebenar:

Apabila terdapat pada borang hasil "Gangguan perkembangan janin - tiub neural tidak ditutup" ditulis di sebelah "MTRR c.66A> G G / G" mana-mana orang akan memahami rekod tersebut sebagai hubungan sebab-akibat. Ini tidak berlaku. Kehadiran polimorfisme hanya menunjukkan bahawa anda tergolong dalam orang yang, menurut beberapa kajian (!) Ilmiah (.), Patologi ini timbul lebih kerap, daripada orang tanpa polimorfisme anda. Dan di sini kita sampai pada fakta seterusnya...

5. Pengaruh polimorfisme hanya dapat dilihat pada kumpulan orang yang besar

Walaupun sebagai pakar, saya tidak akan memahami genotip pembekuan anda dengan melihat koagulogram anda (ujian pembekuan darah). Ini kerana perbezaan ini tidak "kelihatan" di peringkat individu. Seseorang dengan polimorfisme "buruk" mungkin mempunyai pembekuan "lebih baik" daripada yang "ideal secara genetik". Sahaja bermaksud penunjuk ini, yang diukur dalam sekumpulan besar orang dengan genotip "buruk", akan berbeza daripada yang ada dalam kumpulan dengan "baik".

Sebilangan kecil matematik: Kadang kala, dalam kesimpulan analisis, anda dapat melihat nombor di sebelah "diagnosis" yang menyeramkan. Sebagai contoh, "Polimorfisme yang diungkapkan meningkatkan risiko tromboemboli vena sebanyak 3.5-5.5 kali." Angka-angka ini sangat wajar [4] untuk mutasi Leiden. Polimorfisme ini adalah salah satu daripada dua polimorfisme sistem pembekuan darah yang patut diberi perhatian sekurang-kurangnya. Yang kedua adalah apa yang disebut "polimorfisme prothrombin", c.20210G> A dalam gen untuk faktor pembekuan II (F2).

Tetapi kembali kepada nombor. Adakah kenaikan 3.5... 5.5 kali signifikan? Sudah tentu ia mustahak! Sekiranya esok gaji saya dinaikkan tiga setengah kali, akan menjadi oh, betapa pentingnya...

Dan jika anda kelihatan tidak relatif, tetapi berisiko mutlak? Apabila anda mempunyai mutasi Leiden, risiko tahunan anda untuk mendapat tromboemboli vena adalah 0.05... 0.2%. Dalam kata lain:

Kehadiran mutasi Leiden bermaksud,

bahawa dengan kebarangkalian 99.95... 99.80% yang anda ada

Tidak akan ada tromboemboli vena (VTE) dalam tahun berikutnya

Risiko mutlak VTE sangat kecil sehingga peningkatan masa tidak menjadikannya penting bagi kehidupan individu konkrit. Kehamilan bersamaan dengan mutasi Leiden meningkatkan risiko VTE, tetapi kemungkinan tidak ada trombosis masih tidak jatuh di bawah 95%.

Dan sekarang beberapa perkataan mengenai rawatan:

1. Tidak mungkin "menyembuhkan" polimorfisme.

Ini adalah sebahagian daripada genotip dan tidak akan berubah sepanjang hayat anda. Oleh itu, taktik "lulus untuk polimorfisme - analisis kawalan lulus - lulus" tidak masuk akal dalam intinya.

2. Tiada polimorfisme adalah sebab langsung untuk perlantikan rawatan.

Secara adil, harus diperhatikan bahawa terapi antikoagulan mungkin diperlukan untuk keguguran, dan memberikan hasil yang baik. Tetapi untuk pelantikan antikoagulan, diagnosis "sindrom antiphospholipid" mesti dibuat (yang mungkin atau tidak boleh digabungkan dengan polimorfisme dalam gen sistem pembekuan).

3. Curantil, actovegin, thromboass, lintah tidak diperlukan.

Mereka tidak mempunyai keberkesanan yang terbukti dalam meningkatkan hasil kehamilan pada wanita dengan polimorfisme pembekuan.

Menguji wanita walaupun dengan kehilangan kehamilan berulang untuk trombofilia keturunan [5] dan polimorfisme kitaran folat [6] tidak termasuk dalam cadangan organisasi perubatan terkemuka yang menangani masalah ini. Tetapi dalam sebilangan besar "garis panduan" dan cadangan untuk keguguran, kajian ini merangkumi.

Dan agar tidak meninggalkan ketidakpastian:

Ujian untuk polimorfisme genetik untuk wanita yang telah mengalami kehilangan kehamilan satu atau beberapa kali tidak perlu dilakukan

[4] Scott M. Stevens et al. Panduan untuk penilaian dan rawatan keturunan dan trombofilia yang diperoleh. J Thrombolysis Thrombolysis (2016) 41: 154-164

Pengarang: Karpacheva Claudia, ahli genetik molekul

Analisis polimorfisme pada gen F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 (risiko trombofilia) dan MTHFR, MTRR, MTR (gangguan metabolisme folat)

Penerangan

Kajian genetik komprehensif mengenai risiko gangguan trombofilia dan kitaran folat.

Kehadiran kecenderungan genetik terhadap trombofilia dikaitkan dengan peningkatan risiko komplikasi kehamilan: keguguran berulang, kekurangan plasenta, kelambatan pertumbuhan janin, dan toksikosis lewat. Polimorfisme gen F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 dan MTHFR, MTRR, MTR juga boleh menyebabkan perkembangan trombosis vena.

Thrombophilia
Thrombophilia - perubahan patologi dalam sistem pembekuan darah, yang membawa kepada pembentukan gumpalan darah.

Thrombophilia boleh turun temurun dan diperoleh. Trombofilia yang dialami boleh berlaku semasa kehamilan atau kegemukan. Kemunculan trombofilia boleh disebabkan oleh sebab luaran: pembedahan, penggunaan kontraseptif hormon, sindrom antiphospholipid, peningkatan kadar homosistein, merokok, atau jangka masa tidak bergerak. Pada trombofilia keturunan, perubahan berlaku pada gen yang bertanggungjawab untuk menjaga hemostasis.

Faktor genetik yang paling biasa diketahui yang cenderung kepada trombosis adalah polimorfisme dalam gen faktor pembekuan F2 (c. * 97G> A) dan F5 (c. 1601G> A), dan polimorfisme pada gen kitaran folat (methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR; methionine synthase reductase, MTRR; methionine synthase, MTR). Polimorfisme dalam gen faktor F2 dan F5 memberikan sumbangan yang lebih besar terhadap risiko trombofilia dan mempunyai kepentingan klinikal yang bebas. Pengesanan serentak beberapa faktor genetik kecenderungan terhadap keadaan trombofilik secara signifikan meningkatkan risiko trombosis.

Thrombosis adalah manifestasi trombofilia yang paling biasa
Dengan trombosis, gumpalan darah terbentuk di saluran, yang menyekat aliran darah. Ia boleh menyebabkan perkembangan trombosis arteri dan vena, yang pada gilirannya sering menjadi penyebab infark miokard, penyakit jantung koronari, strok, embolisme paru-paru, dan lain-lain. Kecenderungan trombosis yang meningkat adalah manifestasi trombofilia yang paling biasa..

Gen F2
Gen F2 mengekod urutan asid amino protein prothrombin. Prothrombin atau faktor pembekuan II adalah salah satu komponen utama sistem pembekuan darah. Hasil daripada pembelahan enzimatiknya, trombin terbentuk. Reaksi ini adalah tahap pertama dalam pembentukan bekuan darah..

Polimorfisme gen F2 (20210 G-> A) disebabkan oleh penggantian asas nukleotida guanin (G) dengan adenin (A) pada kedudukan 20210 gen, yang memimpin dalam kes varian A kepada peningkatan ekspresi gen. Pengeluaran prothrombin yang berlebihan adalah faktor risiko infark miokard, pelbagai trombosis, termasuk embolisme paru, yang sering membawa maut. Varian polimorfisme yang tidak baik (A) diwarisi secara autosomal dominan. Ini bermakna terdapat peningkatan risiko trombofilia walaupun terdapat polimorfisme heterozigot..

Gen F5
Gen F5 mengekod urutan asid amino faktor pembekuan protein V (faktor Leiden). Fungsi faktor pembekuan V adalah untuk mengaktifkan reaksi pembentukan trombin dari prothrombin.

Polimorfisme (1691 G-> A (R506Q)) gen F5 disebabkan oleh penggantian pangkalan nukleotida guanin (G) untuk adenin (A) pada kedudukan 1691, yang membawa kepada penggantian asid amino arginin untuk glutamin pada kedudukan 506. Penggantian asid amino memberikan kestabilan kepada bentuk aktif faktor Leiden kepada tindakan pembelahan enzim pengawalseliaan, yang menyebabkan hiperkoagulasi (peningkatan pembekuan) darah. Pembawa varian A mempunyai kecenderungan peningkatan trombosis vaskular, yang merupakan faktor risiko tromboembolisme vena dan arteri, infark miokard dan strok. Kehadiran varian polimorfisme ini membawa bahaya serius kepada wanita hamil, meningkatkan kemungkinan mengembangkan sejumlah komplikasi kehamilan: keguguran awal, perkembangan janin yang tertunda, toksikosis lewat, kekurangan fetoplacental, dll..

Gen F7
Gen F7 mengkodekan faktor pembekuan yang terlibat dalam pembentukan bekuan darah. Varian 353Gln (10976A) membawa kepada penurunan prestasi (ekspresi) gen faktor VII dan merupakan faktor pelindung dalam perkembangan trombosis dan infark miokard. Dalam kajian pesakit dengan stenosis arteri koronari dan infark miokard, didapati bahawa adanya mutasi 10976A menyebabkan penurunan tahap faktor VII dalam darah sebanyak 30% dan penurunan 2 kali ganda risiko infark miokard walaupun terdapat aterosklerosis koroner yang ketara. Dalam kumpulan pesakit yang tidak mengalami infark miokard, terdapat peningkatan kejadian genotip hetero- dan homozigot 10976A, masing-masing G / A dan G / G.

Gen F13
Gen F13 mengekod faktor XIII. Faktor penstabil fibrin ini, atau fibrinase, terlibat dalam pembentukan fibrin yang tidak larut, yang merupakan asas pembekuan darah, atau trombus. Thrombi yang terbentuk di hadapan fibrinase mengalami lisis dengan sangat perlahan. Peningkatan aktiviti faktor XIII disertai dengan peningkatan daya lekat dan pengagregatan platelet. Pada pesakit dengan komplikasi tromboemboli, aktiviti fibrinase meningkat.

Mutasi 134Leu diperhatikan pada 51% wanita dengan keguguran berulang. Risiko keguguran berulang lebih tinggi pada individu yang membawa mutasi 134Leu dalam kombinasi dengan mutasi 5G / 4G dalam gen PAI-1.

PAI-1
Gen PAI1 mengekodkan SERPINE1 perencat pengaktif plasminogen jenis I. PAI1 adalah komponen sistem antikoagulasi darah. Mutasi 5G / 4G dan 4G / 4G membawa kepada pengeluaran berlebihan. Akibatnya, risiko trombosis meningkat. Mutasi homozigot 4G / 4G adalah faktor risiko perkembangan trombosis, termasuk trombosis vena portal dan trombosis organ dalaman, dan infark miokard, kecenderungan keluarga terhadap penyakit jantung iskemia. Ia juga membawa kepada komplikasi kehamilan seperti preeklampsia yang teruk (pada pembawa genotip 5G / 4G, risikonya meningkat sebanyak 2 kali, dan pada wanita dengan genotip 4G / 4G, sebanyak 4 kali), penangkapan perkembangan pada waktu yang singkat, kematian janin intrauterin, kekurangan zat makanan dan pengekalan intrauterin. perkembangan, hipoksia janin intrauterin kronik, pematangan prematur plasenta.

Pelantikan profilaksis khas semasa kehamilan: asid asetilalisilik dosis rendah dan dos kecil persediaan heparin hampir dapat sepenuhnya menghilangkan risiko komplikasi kehamilan pada wanita dengan genotip 5G / 4G dan 4G / 4G.

Gen ITGB3
Gen ITGB3 mengekod urutan asid amino molekul protein reseptor fibrinogen platelet. Reseptor ini memberikan interaksi platelet dengan fibrinogen plasma darah, yang mengakibatkan agregasi platelet dan pembentukan trombus.

Gen ITGA2
Gen ITGA2 mengekod urutan asid amino dari sub-unit a2-integrin - reseptor platelet khusus, kerana platelet berinteraksi dengan protein tisu yang terdedah ketika dinding vaskular rosak. Oleh kerana integrin, platelet membentuk monolayer di kawasan tisu yang rosak, yang merupakan syarat yang diperlukan untuk memasukkan pautan berikutnya dari sistem pembekuan darah, yang melindungi tubuh dari kehilangan darah.

Gen FGB
Gen FGB menyandikan urutan asid amino rantai beta fibrinogen. Fibrinogen menempati salah satu tempat utama dalam sistem pembekuan darah. Dari fibrinogen, fibrin terbentuk - komponen utama pembekuan darah.

Gangguan kitaran folat


Gen MTHFR
Gen MTHFR mengkod urutan asid amino enzim metabolisme homosistein. Homocysteine ​​adalah produk metabolik metionin, salah satu daripada 8 asid amino penting dalam badan. Ia mempunyai kesan toksik pada sel. Beredar dalam darah, homosistein merosakkan saluran darah, sehingga meningkatkan pembekuan darah dan pembentukan mikrotrombi di dalam saluran. Penurunan aktiviti methylenetetrahydrofolate reductase adalah salah satu sebab penting untuk pengumpulan homocysteine ​​dalam darah..

Kekurangan MTHFR menyebabkan penurunan metilasi DNA, yang menyebabkan pengaktifan banyak gen sel, termasuk onkogen. Sekiranya aktiviti MTHFR berkurang semasa kehamilan, pengaruh faktor persekitaran teratogenik dan mutagenik meningkat.

Kira-kira sepuluh varian gen MTHFR diketahui mempengaruhi fungsi enzim. Polimorfisme yang paling banyak dikaji 677 C-> T (A223V).

Polimorfisme 677 C-> T (A223V) dikaitkan dengan penggantian sitosin (C) pada nukleotida 677 untuk timin (T). Ini membawa kepada penggantian residu asid amino alanine untuk valine pada kedudukan 223, yang merujuk kepada lokasi molekul enzim yang bertanggungjawab untuk mengikat asid folik. Pada individu yang homozigot untuk varian ini (genotip T / T), enzim MTHFR sensitif terhadap suhu dan kehilangan aktivitinya sekitar 65%. Varian T dikaitkan dengan empat kumpulan penyakit multifaktorial: kardiovaskular, kecacatan janin, adenoma kolorektal, dan barah payudara dan ovari. Pada wanita dengan genotip T / T semasa kehamilan, kekurangan folat boleh menyebabkan kecacatan janin, termasuk kegagalan tiub saraf. Pembawa genotip ini berisiko tinggi mengalami kesan sampingan semasa mengambil ubat tertentu yang digunakan dalam kemoterapi kanser, seperti metotreksat. Kesan buruk polimorfisme varian T sangat bergantung kepada faktor luaran - kandungan folat yang rendah dalam makanan, merokok, pengambilan alkohol. Gabungan genotip T / T dan jangkitan papillomavirus manusia meningkatkan risiko displasia serviks. Suplementasi asid folik dapat mengurangkan risiko sekuel varian polimorfisme ini dengan ketara.

Gen MTRR
Gen MTRR mengkode enzim sitoplasma metionin synthase reductase (MCP). Enzim memainkan peranan penting dalam sintesis protein dan terlibat dalam sebilangan besar tindak balas biokimia yang berkaitan dengan pemindahan kumpulan metil. Salah satu fungsi MCP adalah membalikkan penukaran homosistein menjadi metionin.

Gen MTR
Gen MTR menyandikan enzim sitoplasma methionine synthase (nama alternatifnya adalah 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine ​​S-methyltransferase). Ia menjadi pemangkin metilasi homosistein berulang untuk membentuk metionin; cobalamin (pendahulu vitamin B12).

Petunjuk:

  • wanita dengan episod pertama VTE yang berlaku semasa kehamilan, dalam tempoh selepas bersalin, atau semasa mengambil pil perancang;
  • wanita dengan kematian janin intrauterin yang tidak dapat dijelaskan semasa trimester kehamilan kedua atau ketiga;
  • wanita dengan episod pertama VTE yang menerima terapi penggantian hormon;
  • pesakit dengan sejarah kes berulang tromboembolisme vena (VTE);
  • pesakit dengan episod pertama VTE di bawah umur 50 tahun;
  • pesakit dengan episod pertama VTE tanpa adanya faktor risiko persekitaran pada usia berapa pun;
  • pesakit dengan episod pertama VTE penyetempatan anatomi yang tidak biasa (serebrum, mesenterik, urat hepatik, vena portal, dan lain-lain);
  • pesakit dengan episod pertama VTE pada usia berapa pun yang mempunyai saudara-mara peringkat pertama (ibu bapa, anak-anak, adik-beradik) dengan trombosis di bawah 50 tahun.
Latihan
Ujian genetik tidak memerlukan latihan khas. Dianjurkan untuk mengambil darah tidak lebih awal dari 4 jam selepas makan terakhir.

Sebelum didiagnosis, tidak dianjurkan untuk mendedahkan diri kepada keadaan tertekan, minum minuman beralkohol dan merokok.

Diet dan ubat-ubatan tidak mempengaruhi keputusan ujian.

Mentafsirkan Hasil
Untuk menafsirkan hasil ujian genetik, diperlukan perundingan dengan ahli genetik.


Artikel Seterusnya
Mengapa kanak-kanak mungkin mengalami sawan dan bagaimana menyembuhkannya