Antagonis reseptor Angiotensin II. Laluan pembentukan dan reseptor. Kesan utama. Petunjuk, kontraindikasi dan kesan sampingan. Senarai ubat.


1998 menandakan ulang tahun ke-100 penemuan renin oleh ahli fisiologi Sweden R. Tigerstedt. Hampir 50 tahun kemudian, pada tahun 1934, Goldblatt dan penulis bersama, menggunakan model hipertensi yang bergantung pada renin, pertama kali membuktikan peranan utama hormon ini dalam pengawalan tekanan darah. Sintesis angiotensin II oleh Brown-Menendez (1939) dan Page (1940) adalah satu lagi langkah untuk menilai peranan fisiologi sistem renin-angiotensin. Perkembangan perencat pertama sistem renin-angiotensin pada tahun 70-an (teprotid, saralazin, dan kemudian captopril, enalapril, dll.) Memungkinkan untuk pertama kalinya mempengaruhi fungsi sistem ini. Perkembangan seterusnya adalah penciptaan sebatian yang secara selektif menyekat reseptor angiotensin II. Sekatan selektif mereka adalah pendekatan baru untuk menghilangkan kesan negatif pengaktifan sistem renin-angiotensin. Penciptaan ubat ini membuka perspektif baru dalam rawatan hipertensi, kegagalan jantung, nefropati diabetes..

Laluan pembentukan angiotensin II

Sesuai dengan konsep klasik, hormon efektor utama sistem renin-angiotensin, angiotensin II, terbentuk dalam peredaran sistemik sebagai akibat dari tindak balas biokimia. Pada tahun 1954 L. Skeggs dan sekumpulan pakar dari Cleveland menetapkan bahawa angiotensin ditunjukkan dalam darah yang beredar dalam dua bentuk: dalam bentuk decapeptide dan octapeptide, yang kemudian disebut angiotensin I dan angiotensin II.

Angiotensin I terbentuk akibat pembelahannya dari angiotensinogen yang dihasilkan oleh sel hati. Reaksi dilakukan di bawah pengaruh renin. Selepas itu, decaptide yang tidak aktif ini terdedah kepada ACE dan, dalam proses transformasi kimia, diubah menjadi octapeptide aktif angiotensin II, yang merupakan faktor vasokonstriktor yang kuat..

Sebagai tambahan kepada angiotensin II, kesan fisiologi sistem renin-angiotensin dimediasi oleh beberapa bahan aktif biologi yang lain. Yang paling penting adalah angiotensin (1-7), yang terbentuk terutamanya dari angiotensin I, dan (pada tahap yang lebih rendah) dari angiotensin II. Heptapeptide (1-7) mempunyai kesan vasodilating dan antiproliferatif. Ia tidak mempunyai kesan terhadap rembesan aldosteron, tidak seperti angiotensin II..

Di bawah pengaruh proteinase, beberapa metabolit aktif terbentuk dari angiotensin II - angiotensin III, atau angiotensin (2-8) dan angiotensin IV, atau angiotensin (3-8). Proses yang menyumbang kepada peningkatan tekanan darah dikaitkan dengan angiotensin III - rangsangan reseptor angiotensin dan pembentukan aldosteron.

Kajian selama dua dekad terakhir menunjukkan bahawa angiotensin II terbentuk bukan sahaja dalam peredaran sistemik, tetapi juga dalam pelbagai tisu, di mana semua komponen sistem renin-angiotensin (angiotensinogen, renin, ACE, angiotensin reseptor) dijumpai, serta ekspresi gen renin dan angiotensin II... Kepentingan sistem tisu disebabkan oleh peranan utamanya dalam mekanisme patogenetik pembentukan penyakit sistem kardiovaskular pada tahap organ..

Sesuai dengan konsep sifat dua komponen sistem renin-angiotensin, pautan sistemik diberikan peranan utama dalam kesan fisiologi jangka pendeknya. Hubungan tisu sistem renin-angiotensin memberikan kesan jangka panjang terhadap fungsi dan struktur organ. Vasokonstriksi dan pelepasan aldosteron sebagai tindak balas terhadap rangsangan angiotensin adalah tindak balas segera yang berlaku dalam beberapa saat, sesuai dengan peranan fisiologi mereka dalam menyokong peredaran darah setelah kehilangan darah, dehidrasi, atau perubahan ortostatik. Kesan lain - hipertrofi miokard, kegagalan jantung - berkembang dalam jangka masa yang panjang. Untuk patogenesis penyakit kronik sistem kardiovaskular, tindak balas perlahan yang dilakukan pada tahap tisu lebih penting daripada tindak balas pantas yang dilaksanakan oleh pautan sistemik sistem renin-angiotensin..

Sebagai tambahan kepada penukaran yang bergantung pada ACE angiotensin I menjadi angiotensin II, jalan alternatif pembentukannya telah ditetapkan. Didapati bahawa pengumpulan angiotensin II berterusan, walaupun sekatan ACE hampir lengkap dengan bantuan enalapril perencatnya. Selepas itu, didapati bahawa pada tahap pautan tisu sistem renin-angiotensin, pembentukan angiotensin II berlaku tanpa penyertaan ACE. Penukaran angiotensin I menjadi angiotensin II dilakukan dengan penyertaan enzim lain - tonin, chymases dan cathepsin. Proteinase khusus ini bukan sahaja mampu mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II, tetapi juga membelah angiotensin II secara langsung dari angiotensinogen tanpa penglibatan renin. Pada organ dan tisu, tempat utama ditempati oleh laluan pembentukan angiotensin II yang bebas daripada ACE. Jadi, dalam miokardium manusia, kira-kira 80% daripadanya terbentuk tanpa penyertaan ACE.

Di ginjal, kandungan angiotensin II dua kali lebih tinggi daripada kandungan substrat angiotensin I, yang menunjukkan prevalensi pembentukan alternatif angiotensin II secara langsung di tisu organ..

Reseptor Angiotensin II

Kesan utama angiotensin II disedari melalui interaksinya dengan reseptor selular tertentu. Pada masa ini, beberapa jenis dan subtipe reseptor angiotensin telah dikenalpasti: AT1, AT2, AT3 dan AT4. Pada manusia, hanya reseptor AT1, - dan AT2 yang dijumpai. Jenis reseptor pertama dibahagikan kepada dua subtipe - AT1A dan AT1B. Sebelum ini, dipercayai bahawa subtipe AT1A dan AT2B hanya terdapat pada haiwan, tetapi kini ia dikenal pasti pada manusia. Fungsi isoform ini tidak sepenuhnya jelas. Reseptor AT1A berlaku pada sel otot licin vaskular, jantung, paru-paru, ovari dan hipotalamus. Keunggulan reseptor AT1A pada otot licin vaskular menunjukkan peranannya dalam proses vasokonstriksi. Kerana kenyataan bahawa reseptor AT1B berlaku di kelenjar adrenal, rahim, kelenjar pituitari anterior, dapat diasumsikan bahawa mereka terlibat dalam proses pengaturan hormon. Kehadiran AT1C, subtipe reseptor pada tikus, diasumsikan, tetapi penyetempatan tepat mereka belum dapat ditentukan.

Telah diketahui bahawa semua kesan kardiovaskular dan extracardiac angiotensin II dimediasi terutamanya melalui reseptor AT1..

Mereka terdapat dalam tisu jantung, hati, otak, ginjal, kelenjar adrenal, rahim, sel otot endotel dan licin, fibroblas, makrofag, saraf simpatik periferal, dalam sistem konduksi jantung.

Lebih kurang diketahui mengenai reseptor AT2 daripada reseptor AT1. Reseptor AT2 pertama kali diklon pada tahun 1993, dan penyetempatannya pada kromosom X ditetapkan. Di badan orang dewasa, reseptor AT2 hadir dalam kepekatan tinggi di medula adrenal, di rahim dan ovari; mereka juga terdapat di endotelium vaskular, jantung dan pelbagai kawasan otak. Dalam tisu embrio, reseptor AT2 lebih banyak diwakili daripada pada orang dewasa dan dominan di dalamnya. Tidak lama selepas kelahiran, reseptor AT2 "dimatikan" dan diaktifkan dalam keadaan patologi tertentu, seperti iskemia miokard, kegagalan jantung, dan kerosakan vaskular. Fakta bahawa reseptor AT2 paling banyak ditunjukkan dalam tisu janin dan kepekatannya menurun dengan ketara pada minggu-minggu pertama setelah kelahiran menunjukkan peranan mereka dalam proses yang berkaitan dengan pertumbuhan, pembezaan dan perkembangan sel..

Dipercayai bahawa reseptor AT2 memediasi apoptosis - kematian sel yang diprogramkan, yang merupakan akibat semula jadi dari proses pembezaan dan perkembangannya. Oleh kerana itu, rangsangan reseptor AT2 mempunyai kesan antiproliferatif..

Reseptor AT2 dianggap sebagai keseimbangan fisiologi dengan reseptor AT1. Nampaknya, mereka mengawal pertumbuhan berlebihan yang dimediasi melalui reseptor AT1 atau faktor pertumbuhan lain, dan juga mengimbangi kesan vasokonstriktor terhadap rangsangan reseptor AT1..

Dipercayai bahawa mekanisme utama vasodilasi semasa rangsangan reseptor AT2 adalah pembentukan oksida nitrat (NO) oleh endotelium vaskular..

Kesan angiotensin II

Hati

Kesan angiotensin II pada jantung dilakukan secara langsung dan tidak langsung - melalui peningkatan aktiviti bersimpati dan kepekatan aldosteron dalam darah, peningkatan beban selepas vasokonstriksi. Kesan langsung angiotensin II pada jantung adalah kesan inotropik, dan juga peningkatan pertumbuhan kardiomiosit dan fibroblas, yang menyumbang kepada hipertrofi miokard.

Angiotensin II terlibat dalam perkembangan kegagalan jantung, menyebabkan kesan buruk seperti peningkatan pra dan selepas beban pada miokardium akibat venokonstriksi dan penyempitan arteriol, diikuti dengan peningkatan pengembalian darah vena ke jantung dan peningkatan daya tahan vaskular sistemik; pengekalan cecair yang bergantung pada aldosteron di dalam badan, menyebabkan peningkatan jumlah darah yang beredar; pengaktifan sistem simpatik-adrenal dan rangsangan percambahan dan fibroelastosis pada miokardium.

Kapal

Berinteraksi dengan AT, reseptor vaskular, angiotensin II mempunyai kesan vasokonstriktor, yang menyebabkan peningkatan tekanan darah.

Hipertrofi dan hiperplasia sel otot licin, penghasilan kolagen yang berlebihan oleh dinding vaskular, rangsangan sintesis endothelin, dan ketidakaktifan relaksasi vaskular yang dimediasi NO juga menyumbang kepada peningkatan OPSS..

Kesan vasokonstriktor angiotensin II di bahagian berlainan tempat tidur vaskular tidak sama. Vasokonstriksi yang paling ketara kerana kesannya pada AT, reseptor diperhatikan pada saluran peritoneum, buah pinggang dan kulit. Kesan vasokonstriktor yang kurang ketara menampakkan diri pada saluran otak, paru-paru, jantung dan otot rangka.

Buah pinggang

Kesan ginjal angiotensin II memainkan peranan penting dalam peraturan tekanan darah. Pengaktifan reseptor AT1 di buah pinggang mendorong pengekalan natrium dan oleh itu pengekalan cecair di dalam badan. Proses ini direalisasikan dengan meningkatkan sintesis aldosteron dan tindakan langsung angiotensin II pada tubulus menurun proksimal nefron.

Saluran ginjal, terutama arteriol efferent, sangat sensitif terhadap angiotensin II. Dengan meningkatkan daya tahan saluran renal aferen, angiotensin II menyebabkan penurunan aliran plasma ginjal dan penurunan kadar penapisan glomerular, dan penyempitan arteriol eferen menyumbang kepada peningkatan tekanan glomerular dan penampilan proteinuria.

Pembentukan lokal angiotensin II mempunyai pengaruh yang menentukan terhadap pengaturan fungsi ginjal. Ia secara langsung bertindak pada tubulus ginjal, meningkatkan penyerapan semula Na +, menyumbang kepada pengecutan sel mesangial, yang mengurangkan jumlah luas permukaan glomeruli.

Sistem saraf

Kesan akibat pengaruh angiotensin II pada sistem saraf pusat ditunjukkan oleh reaksi pusat dan periferal. Kesan angiotensin pada struktur pusat menyebabkan peningkatan tekanan darah, merangsang pelepasan vasopressin dan hormon adrenokortikotropik. Pengaktifan reseptor angiotensin dalam sistem saraf periferal membawa kepada peningkatan neurotransmisi simpatik dan penghambatan pengambilan semula norepinefrin pada ujung saraf.

Kesan penting lain dari angiotensin II adalah rangsangan sintesis dan pembebasan aldosteron di zon glomerular kelenjar adrenal, penyertaan dalam proses keradangan, aterogenesis, dan regenerasi. Semua reaksi ini memainkan peranan penting dalam patogenesis penyakit sistem kardiovaskular..

Ubat penyekat reseptor Angiotensin II

Usaha untuk mencapai sekatan sistem renin-angiotensin pada tahap reseptor telah dilakukan sejak sekian lama. Pada tahun 1972, saralazin antagonis peptida angiotensin II disintesis, tetapi ia tidak menemui penggunaan terapi kerana jangka hayatnya yang pendek, aktiviti agonis separa, dan keperluan untuk pemberian intravena. Asas penciptaan penyekat non-peptida reseptor angiotensin pertama adalah penyelidikan saintis Jepun, yang pada tahun 1982 memperoleh data mengenai kemampuan derivatif imidazol untuk menyekat reseptor AT1. Pada tahun 1988, sekumpulan penyelidik yang diketuai oleh R. Timmermans mensintesis losartan antagonis non-peptida angiotensin II, yang menjadi prototaip kumpulan baru ubat antihipertensi. Digunakan di klinik sejak tahun 1994.

Selepas itu, sejumlah penyekat reseptor AT1 disintesis, tetapi pada masa ini, hanya beberapa ubat yang menemui penggunaan klinikal. Mereka berbeza dalam ketersediaan bio, tahap penyerapan, pengedaran dalam tisu, kadar penghapusan, kehadiran atau ketiadaan metabolit aktif..

Kesan utama penyekat reseptor AT1

Kesan antagonis angiotensin II adalah kerana kemampuan mereka untuk mengikat reseptor tertentu yang terakhir. Mempunyai kekhususan tinggi dan mencegah tindakan angiotensin II pada tahap tisu, ubat-ubatan ini memberikan penyekat sistem renin-angiotensin yang lebih lengkap dibandingkan dengan perencat ACE. Kelebihan penyekat reseptor AT1 berbanding penghambat ACE juga adalah ketiadaan peningkatan tahap kinin semasa penggunaannya. Ini mengelakkan reaksi sampingan yang tidak diingini disebabkan oleh pengumpulan bradykinin, seperti batuk dan angioedema..

Penyekat reseptor AT1 oleh antagonis angiotensin II membawa kepada penekanan kesan fisiologi utamanya:

  • vasokonstriksi
  • sintesis aldosteron
  • pelepasan katekolamin dari kelenjar adrenal dan membran presinaptik
  • pelepasan vasopressin
  • melambatkan proses hipertrofi dan percambahan di dinding vaskular dan miokardium

Kesan hemodinamik

Kesan hemodinamik utama penyekat reseptor AT1 adalah vasodilatasi dan, oleh itu, penurunan tekanan darah..

Keberkesanan antihipertensi ubat bergantung pada aktiviti awal sistem renin-angiotensin: pada pesakit dengan aktiviti renin tinggi, mereka bertindak lebih kuat.

Mekanisme di mana antagonis angiotensin II mengurangkan ketahanan vaskular adalah seperti berikut:

  • penindasan vasokonstriksi dan hipertrofi dinding vaskular yang disebabkan oleh angiotensin II
  • penurunan penyerapan semula Na + kerana tindakan langsung angiotensin II pada tubulus buah pinggang dan melalui penurunan pelepasan aldosteron
  • penghapusan rangsangan simpatik kerana angiotensin II
  • pengawalan refleks baroreceptor dengan menghambat struktur sistem renin-angiotensin dalam tisu otak
  • peningkatan kandungan angiotensin, yang merangsang sintesis prostaglandin vasodilator
  • penurunan pelepasan vasopresin
  • kesan modulasi pada endotelium vaskular
  • peningkatan pengeluaran oksida nitrat oleh endotelium kerana pengaktifan reseptor AT2 dan reseptor bradykinin oleh peningkatan tahap angiotensin II yang beredar

Semua penyekat reseptor AT1 mempunyai kesan antihipertensi jangka panjang yang berlangsung selama 24 jam. Ia menampakkan diri setelah 2-4 minggu terapi dan mencapai maksimum pada minggu ke-6-8. Sebilangan besar ubat mempunyai penurunan tekanan darah yang bergantung pada dos. Mereka tidak mengganggu irama hariannya yang normal. Pemerhatian klinikal yang ada menunjukkan bahawa pemberian penyekat reseptor angiotensin jangka panjang (selama 2 tahun atau lebih) tidak menimbulkan ketahanan terhadap tindakannya. Pembatalan rawatan tidak menyebabkan peningkatan tekanan darah "pemulihan". Penyekat reseptor AT1 tidak menurunkan tekanan darah jika berada dalam lingkungan normal.

Apabila dibandingkan dengan ubat antihipertensi kelas lain, diperhatikan bahawa penyekat reseptor AT1, yang mempunyai kesan antihipertensi yang serupa, menyebabkan kesan sampingan yang lebih sedikit dan dapat diterima dengan lebih baik oleh pesakit.

Tindakan pada miokardium

Penurunan tekanan darah ketika menggunakan penyekat reseptor AT1 tidak disertai dengan peningkatan kadar jantung. Ini mungkin disebabkan oleh penurunan aktiviti simpatik periferal dan tindakan pusat ubat kerana penghambatan aktiviti pautan tisu sistem renin-angiotensin pada tahap struktur otak.

Terutama penting adalah penyekat aktiviti sistem ini secara langsung di miokardium dan dinding vaskular, yang menyumbang kepada kemunduran hipertrofi dinding miokard dan vaskular. Penyekat reseptor AT1 tidak hanya menghalang faktor pertumbuhan, tindakannya dimediasi melalui pengaktifan reseptor AT1, tetapi juga bertindak pada reseptor AT2. Penindasan reseptor AT1 meningkatkan rangsangan reseptor AT2 kerana peningkatan kandungan angiotensin II dalam plasma darah. Rangsangan reseptor AT2 melambatkan pertumbuhan dan hiperplasia otot licin vaskular dan sel endotel, dan juga menekan sintesis kolagen oleh fibroblas.

Kesan penyekat reseptor AT1 pada proses hipertrofi dan pembentukan semula miokard sangat penting dalam rawatan kardiomiopati iskemia dan hipertensi, serta kardiosklerosis pada pesakit dengan penyakit arteri koronari. Kajian eksperimental menunjukkan bahawa ubat-ubatan dari kelas ini meningkatkan rizab koronari. Ini disebabkan oleh fakta bahawa fluktuasi aliran darah koronari bergantung pada nada saluran koronari, tekanan perfusi diastolik, tekanan diastolik akhir dalam LV - faktor yang dimodulasi oleh antagonis angiotensin II. Penyekat reseptor AT1 juga meneutralkan penyertaan angiotensin II dalam proses aterogenesis, mengurangkan kerosakan aterosklerotik pada saluran jantung.

Kesan pada buah pinggang

Ginjal adalah organ sasaran hipertensi, fungsinya dipengaruhi secara signifikan oleh penyekat reseptor AT1. Penyekat reseptor AT1 di buah pinggang menyumbang kepada penurunan nada arteriol eferen dan peningkatan aliran plasma buah pinggang. Dalam kes ini, kadar penapisan glomerular tidak berubah atau meningkat.

Penyekat reseptor AT1, mempromosikan dilatasi arteriol ginjal efferent dan penurunan tekanan intraglomerular, serta menekan kesan ginjal angiotensin II (peningkatan penyerapan natrium, gangguan fungsi sel mesangial, pengaktifan proses sklerosis glomerular), mencegah perkembangan kegagalan ginjal. Oleh kerana penurunan selektif nada arteriol efferent dan, akibatnya, penurunan tekanan intraglomerular, ubat mengurangkan proteinuria pada pesakit dengan nefropati hipertensi dan diabetes..

Walau bagaimanapun, harus diingat bahawa pada pesakit dengan stenosis arteri ginjal unilateral, penyekat reseptor AT1 dapat menyebabkan peningkatan tahap kreatinin plasma dan kegagalan buah pinggang akut..

Penyekat AT, reseptor mempunyai kesan natriuretik sederhana dengan secara langsung menekan penyerapan natrium pada tubulus proksimal, serta dengan menghalang sintesis dan pembebasan aldosteron. Pengurangan penyerapan semula natrium yang ditengahi aldosteron pada tubulus distal menyumbang kepada beberapa kesan diuretik.

Losartan, satu-satunya penyekat reseptor AT1, mempunyai kesan urikosurik yang bergantung kepada dos. Kesan ini tidak bergantung pada aktiviti sistem renin-angiotensin dan penggunaan garam meja. Mekanismenya belum sepenuhnya jelas..

Sistem saraf

Penyekat AT, reseptor melambatkan neurotransmisi, menghalang aktiviti simpatik periferal dengan menyekat reseptor adrenergik presinaptik. Dengan pemberian ubat intraserebral eksperimen, tindak balas simpatik pusat ditekan pada tahap inti paraventrikular. Hasil daripada tindakan pada sistem saraf pusat, pelepasan vasopressin menurun, perasaan dahaga berkurang.

Petunjuk untuk penggunaan penyekat reseptor AT1 dan kesan sampingan

Pada masa ini, satu-satunya petunjuk untuk penggunaan penyekat reseptor AT1 adalah hipertensi. Kebolehlaksanaan penggunaannya pada pesakit dengan LVH, kegagalan jantung kronik, nefropati diabetes diperjelaskan semasa ujian klinikal..

Ciri khas ubat antihipertensi kelas baru adalah toleransi yang baik setanding dengan plasebo. Kesan sampingan dengan penggunaannya diperhatikan lebih jarang daripada penggunaan perencat ACE. Tidak seperti yang terakhir, penggunaan antagonis angiotensin II tidak disertai dengan pengumpulan bradykinin dan kemunculan batuk yang dihasilkan. Edema angioneurotik juga jarang berlaku..

Seperti perencat ACE, ubat ini dapat menyebabkan penurunan tekanan darah yang cukup cepat dalam bentuk hipertensi yang bergantung pada renin. Pada pesakit dengan penyempitan arteri ginjal dua hala, fungsi ginjal mungkin merosot. Pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang kronik, terdapat risiko terkena hiperkalemia kerana penghambatan pelepasan aldosteron semasa rawatan.

Penggunaan penyekat reseptor AT1 semasa kehamilan dikontraindikasikan, kerana kemungkinan gangguan perkembangan janin dan kematian janin.

Walaupun terdapat kesan yang tidak diingini di atas, penyekat reseptor AT1 adalah kumpulan ubat antihipertensi yang paling boleh diterima oleh pesakit dengan kejadian tindak balas buruk yang paling rendah..

Antagonis reseptor AT1 digabungkan dengan hampir semua kumpulan ubat antihipertensi. Kombinasi mereka dengan diuretik sangat berkesan.

Losartan

Ini adalah penyekat bukan peptida pertama reseptor AT1, yang menjadi prototaip ubat antihipertensi kelas ini. Ia adalah turunan dari benzylimidazole, tidak mempunyai aktiviti agonis terhadap reseptor AT1, yang menyekat 30,000 kali lebih aktif daripada reseptor AT2. Separuh hayat losartan adalah pendek - 1.5-2.5 jam. Semasa perjalanan pertama melalui hati, losartan dimetabolisme dengan pembentukan metabolit aktif EPX3174, yang 15-30 kali lebih aktif daripada losartan dan mempunyai separuh hayat yang lebih lama - dari 6 hingga 9 jam. kesan biologi losartan disebabkan oleh metabolit ini. Seperti losartan, ia dicirikan oleh selektiviti tinggi untuk reseptor AT1 dan kekurangan aktiviti agonis..

Ketersediaan bio oral losartan hanya 33%. Perkumuhannya dilakukan dengan hempedu (65%) dan air kencing (35%). Fungsi ginjal yang terganggu secara tidak langsung mempengaruhi farmakokinetik ubat, sementara dengan disfungsi hati, pelepasan kedua-dua agen aktif menurun, dan kepekatannya dalam darah meningkat.

Sebilangan penulis percaya bahawa meningkatkan dos ubat lebih daripada 50 mg sehari tidak memberikan kesan antihipertensi tambahan, sementara yang lain melihat penurunan tekanan darah yang lebih ketara ketika dos meningkat menjadi 100 mg / hari. Peningkatan dos yang lebih jauh tidak menyebabkan peningkatan keberkesanan ubat.

Harapan besar dikaitkan dengan penggunaan losartan pada pesakit dengan kegagalan jantung kronik. Ini berdasarkan data kajian ELITE (1997), di mana terapi losartan (50 mg / hari) selama 48 minggu mengurangkan risiko kematian sebanyak 46% pada pesakit dengan kegagalan jantung kronik, dibandingkan dengan captopril yang diberikan pada 50 mg 3 kali sehari. Oleh kerana kajian ini dilakukan pada pasien yang relatif kecil (722), kajian ELITE II (1992) yang lebih besar dilakukan, termasuk 3152 pasien. Tujuannya adalah untuk mengkaji kesan losartan terhadap prognosis pesakit dengan kegagalan jantung kronik. Walau bagaimanapun, hasil kajian ini tidak mengesahkan prognosis optimistik - kematian pesakit yang dirawat dengan captopril dan losartan hampir sama..

Irbesartan

Irbesartan adalah penyekat reseptor AT1 yang sangat spesifik. Dari segi struktur kimia, ia tergolong dalam turunan imidazol. Mempunyai pertalian tinggi untuk reseptor AT1, 10 kali lebih tinggi daripada losartan dalam selektiviti.

Semasa membandingkan kesan antihipertensi irbesartan pada dos 150-300 mg / hari dan losartan pada dosis 50-100 mg / hari, diperhatikan bahawa 24 jam selepas pentadbiran, irbesartan mengurangkan DBP lebih ketara daripada losartan. Setelah 4 minggu terapi, tingkatkan dos untuk mencapai tahap sasaran DBP (Telmisartan

Telmisartan mempunyai kesan penghambatan pada reseptor AT1, 6 kali lebih tinggi daripada losartan. Ini adalah ubat lipofilik, kerana ia menembusi dengan baik ke dalam tisu.

Perbandingan keberkesanan antihipertensi telmisartan dengan ubat moden yang lain menunjukkan bahawa ia tidak kalah dengan mana-mana dari mereka..

Kesan telmisartan bergantung kepada dos. Peningkatan dos harian dari 20 mg hingga 80 mg disertai dengan peningkatan kesan dua kali ganda terhadap SBP, serta penurunan DBP yang lebih ketara. Peningkatan dos melebihi 80 mg sehari tidak memberikan penurunan tekanan darah tambahan.

Valsartan

Penurunan SBP dan DBP yang berterusan berlaku selepas penggunaan biasa 2-4 minggu, seperti penyekat reseptor AT1 yang lain. Peningkatan kesannya diperhatikan selepas 8 minggu. Pemantauan tekanan darah setiap hari menunjukkan bahawa valsartan tidak melanggar irama sirkadian normal, dan indeks T / P adalah, menurut pelbagai sumber, 60-68%. Keberkesanan tidak bergantung pada jantina, usia dan bangsa. Valsartan tidak kalah dengan keberkesanan antihipertensi terhadap amlodipine, hydrochlorothiazide dan lisinopril, melebihi tahap toleransi.

Dalam kajian NILAI, yang dilancarkan pada tahun 1999 dan merangkumi 14.400 pesakit dengan hipertensi dari 31 negara, penilaian perbandingan keberkesanan kesan valsartan dan amlodipine pada titik akhir akan memungkinkan untuk memutuskan sama ada mereka, seperti ubat yang agak baru, mempunyai kelebihan dalam mempengaruhi risiko perkembangan komplikasi pada pesakit hipertensi berbanding dengan diuretik dan beta-blocker.

Senarai ubat antagonis reseptor angiotensin 2

Penyekat reseptor Angiotensin 2, atau sartan, adalah kumpulan ubat farmakologi yang paling sering digunakan dalam bidang perubatan untuk merawat hipertensi dan menstabilkan tekanan darah tinggi. Dalam kebanyakan kes, doktor menetapkan penyekat reseptor angiotensin II kepada pesakit dalam kombinasi dengan ubat antihipertensi lain..

Mekanisme tindakan dan kesan terapeutik

Mekanisme tindakan penyekat reseptor angiotensin (ARB) adalah kemampuan kumpulan ubat ini untuk menekan tahap aktiviti sistem renin-angiotensin-aldosteron, yang bertanggungjawab untuk jumlah darah yang beredar di dalam tubuh manusia dan tekanan darah..

Antagonis reseptor angiotensin dicirikan oleh kesan terapeutik berikut:

  • Tindakan vasodilator;
  • Penurunan tahap aktiviti rangsangan sistem saraf pusat;
  • Pencegahan perubahan patologi dalam struktur struktur otot jantung, dinding vaskular;
  • Penindasan pengeluaran hormon, renin, aldosteron, adrenalin, yang menyumbang kepada penyempitan saluran darah dan peningkatan tekanan darah;
  • Nada vaskular menurun;
  • Penurunan petunjuk hipertrofi otot jantung;
  • Meningkatkan fungsi miokardium.

Antagonis reseptor angiotensin 2 membantu mengelakkan komplikasi yang mengancam nyawa yang menjadi ciri hipertensi penting seperti serangan jantung, strok, kegagalan jantung, berlanjutan dalam bentuk kronik, aterosklerosis. Mempunyai kesan yang baik terhadap keadaan dan fungsi alat ginjal.

ARB sering diresepkan untuk pesakit hipertensi dengan intoleransi terhadap perencat ACE.

Pengelasan ARB

Inhibitor reseptor Angiotensin 2 berbeza dari segi aktiviti farmakologi, struktur struktur, ciri interaksi ubat.

Terdapat klasifikasi tertentu kumpulan ubat ini, yang disajikan dalam bentuk jadual..

Ciri klasifikasi
Nama ubat
Mekanisme interaksi farmakologiTidak berdaya saing atau berdaya saingOlmesartan, Eprosartan, Losartan, Telmisartan
Komposisi kimiaSebatian bukan heterosiklik, derivatif bukan fenil atau bifenil tetrazolValsartan, Candesartan, Ilbesartan, Losartan
Tahap aktiviti terapiUbat dan ubat aktifAzilsartan, Eprosartan, Olmesartan, Irbesartan

Kesan metabolik

Penyediaan penghambat reseptor angiotensin dicirikan oleh kehadiran sifat urikosurik yang menyumbang kepada perkumuhan asid urik yang dipercepat dari tubuh pesakit, menggunakan alat ginjal, bersama dengan air kencing.

Oleh kerana kualiti ini, ARB meningkatkan keberkesanan ubat diuretik dengan ketara..

Kesan metabolik berikut juga merupakan ciri antagonis reseptor angiotensin 2:

  1. Sifat anti-radang;
  2. Penurunan indikator kandungan asid lemak dalam badan;
  3. Menurunkan kadar trigliserida.

Sartan meningkatkan kepekaan struktur tisu periferal terhadap kesan insulin pada tahap sel, yang disebabkan oleh sifat simpatolitiknya, pelebaran saluran darah.

Atas sebab ini, kumpulan ubat ini digunakan dalam bidang perubatan, untuk mencegah diabetes mellitus dan perkembangan selanjutnya proses patologi..

Ciri-ciri farmakokinetik ubat

Penyekat reseptor angiotensin mempunyai ketersediaan bio yang baik, tindakan pantas dan kesan antihipertensi yang berpanjangan. ARB mempunyai pengaruh langsung pada sistem pengawalseliaan tubuh manusia, yang bertanggung jawab untuk pengembangan dan perkembangan penyakit jantung, dan peningkatan tekanan darah. Dianjurkan untuk minum tablet sekali sehari..

Kepekatan maksimum zat aktif dalam darah diperhatikan setelah setengah jam hingga 4 jam, dari saat mengambil ubat.

Mereka diekskresikan dari badan, terutamanya dengan bantuan hati (dalam bentuk metabolit) dan sebahagiannya melalui alat ginjal, kerana mereka dibenarkan untuk digunakan oleh pesakit dengan disfungsi ginjal yang didiagnosis.

Separuh hayat, bergantung pada jenis ubat tertentu, memakan masa dari 5 jam hingga sehari..

Petunjuk dan kontraindikasi

Pakar perubatan mengesyorkan agar pesakit mengambil ubat - perencat reseptor angiotensin II dengan adanya petunjuk klinikal berikut:

  • Hipertensi arteri;
  • Disfungsi ventrikel kiri yang bersifat sistolik;
  • Kegagalan jantung dalam bentuk kronik;
  • Penyakit hipertonik;
  • Hipertrofi ventrikel jantung kiri;
  • Sejarah pesakit dengan infark miokard baru-baru ini;
  • Diabetes mellitus dengan fungsi nefroprotektif bersamaan.

Untuk patologi jantung, hipertensi, ARB membantu mengurangkan kemungkinan peredaran darah terganggu di otak, yang membawa kepada strok.

Pada pesakit dengan diabetes mellitus yang didiagnosis, penyekat reseptor angiotensin memungkinkan untuk mengelakkan perkembangan patologi dan disfungsi alat ginjal.

Penggunaan penyekat reseptor angiotensin dilarang sama sekali dalam kes berikut:

  • Stenosis arteri buah pinggang dua hala;
  • Intoleransi dan hipersensitiviti individu terhadap bahan yang terdapat dalam sediaan;
  • Hipotensi (tekanan darah rendah secara konsisten);
  • Umur bawah umur pesakit;
  • Kehamilan;
  • Penyusuan susu ibu;
  • Stenosis arteri satu buah pinggang.

ARB diresepkan dengan berhati-hati pada pesakit hiperkalemia, penyakit arteri koronari, kolestasis, ulserasi gastrointestinal, stenosis injap mitral atau aorta..

Reaksi buruk

Antagonis reseptor Angiotensin II dianggap sebagai salah satu ubat antihipertensi paling selamat. Walau bagaimanapun, apabila dirawat dengan ubat-ubatan ini, kesan sampingan berikut mungkin muncul:

  • Sakit kepala;
  • Dyspnea;
  • Kulit gatal;
  • Cirit-birit;
  • Ruam pada kulit yang alahan;
  • Loya;
  • Sensasi menyakitkan disetempat di perut;
  • Pening;
  • Bengkak.

Sekiranya dos ubat yang disarankan dilebihi atau digabungkan dengan diuretik, ada kemungkinan penurunan tekanan darah yang berlebihan, krisis hipotonik.

Pada pesakit dengan disfungsi ginjal yang didiagnosis, stenosis arteri ginjal, ARB dapat menyebabkan hiperkalemia, yang dihilangkan dengan menyesuaikan dos harian ubat.

Keserasian farmakologi

Penyekat reseptor angiotensin berfungsi dengan baik dengan Digoxin, Farfamin, agen diuretik.

Gabungan dengan ubat anti-radang bukan steroid, ubat simpatomimetik, estrogen, mengurangkan kesan antihipertensi ARB dengan ketara.

Pemberian penyekat reseptor angiotensin secara serentak dengan kebanyakan diuretik, ubat antihipertensi, dapat memprovokasi penurunan tekanan darah yang tajam, perkembangan krisis hipotonik, hipotensi arteri.

Menggabungkan ARB dengan ubat-ubatan yang mengandung kalium dan diuretik yang menghemat kalium membawa kepada hiperkalemia.

Semasa menggunakan penyekat reseptor angiotensin 2 dengan ubat Digoxin, mesti diingat bahawa kombinasi seperti itu meningkatkan kepekatan zat ubat aktif dalam darah, dan oleh itu, penyesuaian dos diperlukan.

Sebaliknya, warfarin menurunkan tahap ARB dan mencadangkan antagonis reseptor angiotensin II dengan dos yang lebih tinggi.

Penyekat reseptor angiotensin tidak sesuai dengan minuman beralkohol dan ubat yang mengandungi alkohol.

Walaupun perencat reseptor angiotensin 2 sering digunakan sebagai salah satu komponen terapi kompleks, hanya pakar yang berkelayakan yang harus memilih kombinasi ubat, dos, rejimen dos, tempoh terapi, dengan mengambil kira semua ciri kes klinikal tertentu.!

Senarai ubat penting (nama dagang)

Terdapat pelbagai jenis antagonis reseptor angiotensin II di pasaran farmaseutikal moden. Kami mengemukakan senarai ubat-ubatan yang paling popular dan berkesan yang tergolong dalam kumpulan farmakologi ini:

  • Irbesartan (Irsar, Aprovel) - tidak sesuai untuk rawatan pesakit dengan disfungsi buah pinggang yang telah menjalani pembedahan pemindahan buah pinggang;
  • Telmisartan (tablet Mikardis, Telsartan) - mempunyai sifat nefroprotektif, mencegah perkembangan kemalangan serebrovaskular yang menyebabkan strok;
  • Candesartan (Xarten, Angiakand) adalah ubat berkesan yang mempengaruhi sistem saraf pusat, yang penting diambil kira semasa memandu;
  • Valsartan (Diovan, Valz, Valsartan-SZ, ubat Valsakor) - berkesan dalam rawatan pesakit yang mengalami infark miokard;
  • ubat Losartan (Lozap, Lorista, Vasotens) adalah ubat yang paling popular, yang dicirikan oleh adanya sifat urikosurik tambahan.

Penyekat reseptor Angiotensin 2 adalah ubat yang berkesan untuk menormalkan tekanan darah, merawat hipertensi. Walaupun terdapat sedikit kontraindikasi dan kemungkinan reaksi buruk, ubat ARB hanya boleh diambil seperti yang diarahkan oleh doktor!

Kumpulan farmakologi - Antagonis reseptor Angiotensin II (AT1-subjenis)

Dadah subkumpulan dikecualikan. Aktifkan

Penerangan

Antagonis reseptor Angiotensin II atau penyekat AT1-reseptor - salah satu kumpulan ubat antihipertensi baru. Ia menggabungkan ubat-ubatan yang memodulasi fungsi sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) melalui interaksi dengan reseptor angiotensin.

RAAS memainkan peranan penting dalam pengaturan tekanan darah, patogenesis hipertensi arteri dan kegagalan jantung kronik (CHF), serta sejumlah penyakit lain. Angiotensin (dari angio - vaskular dan tensio - ketegangan) adalah peptida yang terbentuk di dalam badan dari angiotensinogen, yang merupakan glikoprotein (alpha2-globulin) plasma darah, disintesis di hati. Di bawah pengaruh renin (enzim yang terbentuk dalam alat juxtaglomerular buah pinggang), polipeptida angiotensinogen, yang tidak mempunyai aktiviti penekan, dihidrolisiskan, membentuk angiotensin I, dekapeptida biologi yang tidak aktif yang mudah mengalami transformasi selanjutnya. Di bawah tindakan enzim penukar angiotensin (ACE), yang terbentuk di paru-paru, angiotensin I diubah menjadi octapeptide - angiotensin II, yang merupakan sebatian penekan endogen yang sangat aktif.

Angiotensin II adalah peptida penguat utama RAAS. Ia mempunyai kesan vasokonstriktor yang kuat, meningkatkan OPSS, menyebabkan peningkatan tekanan darah yang cepat. Di samping itu, ia merangsang rembesan aldosteron, dan dalam kepekatan tinggi, ia meningkatkan rembesan hormon antidiuretik (peningkatan penyerapan natrium dan air, hipervolemia) dan menyebabkan pengaktifan simpatik. Semua kesan ini menyumbang kepada perkembangan hipertensi..

Angiotensin II cepat dimetabolisme (separuh hayat - 12 min) dengan penyertaan aminopeptidase A untuk membentuk angiotensin III dan kemudian di bawah pengaruh aminopeptidase N - angiotensin IV, yang mempunyai aktiviti biologi. Angiotensin III merangsang pengeluaran aldosteron oleh kelenjar adrenal, mempunyai aktiviti inotropik positif. Angiotensin IV, mungkin terlibat dalam pengaturan hemostasis.

Telah diketahui bahawa sebagai tambahan kepada RAAS aliran darah sistemik, pengaktifan yang membawa kepada kesan jangka pendek (termasuk seperti vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah, rembesan aldosteron), terdapat RAAS tempatan (tisu) di pelbagai organ dan tisu, termasuk. di jantung, buah pinggang, otak, saluran darah. Peningkatan aktiviti RAAS tisu menentukan kesan jangka panjang angiotensin II, yang ditunjukkan oleh perubahan struktur dan fungsional pada organ sasaran dan membawa kepada perkembangan proses patologi seperti hipertrofi miokard, myofibrosis, lesi aterosklerotik saluran cerebral, kerosakan buah pinggang, dll..

Sekarang telah ditunjukkan bahawa pada manusia, selain jalur yang bergantung pada ACE untuk mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II, ada jalur alternatif yang melibatkan chymases, cathepsin G, tonin, dan protease serine yang lain. Chymases, atau protease seperti chymotrypsin, adalah glikoprotein dengan berat molekul kira-kira 30,000. Chymases mempunyai kekhususan tinggi untuk angiotensin I. Dalam organ dan tisu yang berlainan, sama ada jalan yang bergantung pada ACE atau alternatif pembentukan angiotensin II berlaku. Oleh itu, dalam tisu miokardium manusia, protease serine jantung, DNA dan mRNAnya dijumpai. Lebih-lebih lagi, jumlah terbesar enzim ini terkandung di dalam miokardium ventrikel kiri, di mana laluan chymase menyumbang lebih dari 80%. Pembentukan angiotensin II yang bergantung pada kimia berlaku di interstitium miokard, Adventitia, dan media vaskular, sementara bergantung pada ACE - dalam plasma darah.

Angiotensin II juga dapat terbentuk secara langsung dari angiotensinogen dengan tindak balas yang dikatalisis oleh pengaktif plasminogen tisu, tonin, cathepsin G, dll..

Adalah dipercayai bahawa pengaktifan laluan alternatif untuk pembentukan angiotensin II memainkan peranan penting dalam proses pembentukan semula kardiovaskular..

Kesan fisiologi angiotensin II, seperti angiotensin aktif biologi lain, disedari pada tahap sel melalui reseptor angiotensin tertentu.

Sehingga kini, wujud beberapa subtipe reseptor angiotensin: AT1, AT2, AT3 dan AT4 dan lain-lain.

Pada manusia, dua subtipe reseptor angiotensin II yang digabungkan dengan protein membran G telah dikenal pasti dan paling banyak dikaji - subtipe AT1 dan AT2.

AT1-reseptor dilokalisasi di pelbagai organ dan tisu, terutamanya pada otot licin vaskular, jantung, hati, korteks adrenal, ginjal, paru-paru, di beberapa kawasan otak.

Sebilangan besar kesan fisiologi angiotensin II, termasuk yang buruk, dimediasi oleh AT1-reseptor:

- vasokonstriksi arteri, termasuk vasokonstriksi arteriol glomeruli ginjal (terutamanya efferent), peningkatan tekanan hidraulik pada glomeruli ginjal,

- peningkatan penyerapan semula natrium dalam tubulus ginjal proksimal,

- rembesan aldosteron oleh korteks adrenal,

- rembesan vasopressin, endothelin-1,

- peningkatan pelepasan norepinefrin dari ujung saraf simpatik, pengaktifan sistem simpatik-adrenal,

- percambahan sel otot licin vaskular, hiperplasia intimal, hipertrofi kardiomiosit, rangsangan proses pembentukan semula vaskular dan jantung.

Dalam hipertensi arteri dengan latar belakang pengaktifan RAAS yang berlebihan, dimediasi AT1-kesan reseptor angiotensin II secara langsung atau tidak langsung menyumbang kepada peningkatan tekanan darah. Di samping itu, rangsangan reseptor ini disertai dengan kesan merosakkan angiotensin II pada sistem kardiovaskular, termasuk perkembangan hipertrofi miokard, penebalan dinding arteri, dll..

Kesan angiotensin II yang dimediasi AT2-reseptor hanya ditemui dalam beberapa tahun kebelakangan ini.

Sebilangan besar AT2-reseptor dijumpai di tisu janin (termasuk otak). Dalam tempoh selepas bersalin, jumlah AT2-reseptor dalam tisu manusia menurun. Kajian eksperimental, khususnya pada tikus di mana gen yang mengekod AT terganggu2-reseptor, mencadangkan penyertaan mereka dalam proses pertumbuhan dan pematangan, termasuk percambahan dan pembezaan sel, pengembangan tisu embrio, serta pembentukan tingkah laku eksplorasi.

AT2-reseptor terdapat di jantung, saluran darah, kelenjar adrenal, ginjal, beberapa kawasan otak, organ pembiakan, termasuk. di rahim, folikel ovari atresized, serta pada luka kulit. Telah ditunjukkan bahawa bilangan AT2-reseptor boleh meningkat dengan kerosakan tisu (termasuk saluran darah), infark miokard, kegagalan jantung. Dianggap bahawa reseptor ini mungkin terlibat dalam proses pertumbuhan semula tisu dan kematian sel yang diprogramkan (apoptosis).

Kajian terbaru menunjukkan bahawa kesan kardiovaskular angiotensin II dimediasi oleh AT2-reseptor yang bertentangan dengan kesan yang disebabkan oleh pengujaan AT1-reseptor, dan dinyatakan dengan lemah. Rangsangan AT2-reseptor disertai dengan vasodilatasi, penghambatan pertumbuhan sel, termasuk. penindasan percambahan sel (sel otot endotel dan otot licin dinding vaskular, fibroblas, dan lain-lain), penghambatan hipertrofi kardiomiosit.

Peranan fisiologi reseptor angiotensin II jenis II (AT2) pada manusia dan hubungannya dengan homeostasis kardiovaskular pada masa ini tidak difahami sepenuhnya.

Antagonis AT yang sangat selektif telah disintesis2-reseptor (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), yang digunakan dalam kajian eksperimen RAAS.

Reseptor angiotensin lain dan peranannya pada manusia dan haiwan kurang difahami..

Subtipe AT diasingkan dari kultur sel mesangium tikus1-reseptor - AT1a dan AT1b, perbezaan pertalian bagi agonis peptida angiotensin II (subtipe ini tidak dijumpai pada manusia). AT diasingkan dari plasenta tikus1s-subtipe reseptor, peranan fisiologinya belum jelas.

AT3-reseptor dengan pertalian untuk angiotensin II terdapat pada membran neuron, fungsinya tidak diketahui. AT4-reseptor dijumpai pada sel endotel. Dengan berinteraksi dengan reseptor ini, angiotensin IV merangsang pembebasan inhibitor pengaktif plasminogen jenis 1 dari endotelium. AT4-reseptor juga terdapat pada membran neuron, termasuk. di hipotalamus, mungkin di otak, mereka memediasi fungsi kognitif. Tropisiti ke AT4-reseptor, selain angiotensin IV, juga mempunyai angiotensin III.

Kajian jangka panjang RAAS tidak hanya mendedahkan pentingnya sistem ini dalam pengaturan homeostasis, dalam perkembangan patologi kardiovaskular, pengaruh terhadap fungsi organ sasaran, yang paling penting adalah jantung, saluran darah, ginjal dan otak, tetapi juga membawa kepada penciptaan ubat-ubatan, bertindak secara sengaja pada pautan individu RAAS.

Asas saintifik untuk mencipta ubat-ubatan yang bertindak dengan menyekat reseptor angiotensin adalah kajian mengenai perencat angiotensin II. Kajian eksperimental menunjukkan bahawa antagonis angiotensin II yang mampu menyekat pembentukan atau tindakannya dan dengan itu menurunkan aktiviti RAAS adalah perencat pembentukan angiotensinogen, penghambat sintesis renin, perencat pembentukan atau aktiviti ACE, antibodi, antagonis reseptor angiotensin, termasuk sebatian sintetik, bukan peptida secara khusus menyekat antibodi1-reseptor, dll..

Penyekat pertama reseptor angiotensin II, yang diperkenalkan ke dalam amalan terapi pada tahun 1971, adalah saralazin, sebatian peptida yang serupa dengan struktur dengan angiotensin II. Saralazin menyekat tindakan penekan angiotensin II dan menurunkan nada saluran periferal, menurunkan kandungan aldosteron plasma, dan menurunkan tekanan darah. Namun, pada pertengahan tahun 70-an, pengalaman menggunakan saralazine menunjukkan bahawa ia mempunyai sifat agonis separa dan dalam beberapa kes memberikan kesan yang tidak dapat diramalkan (dalam bentuk hipotensi atau hipertensi yang berlebihan). Pada masa yang sama, kesan hipotensi yang baik ditunjukkan dalam keadaan yang berkaitan dengan tahap renin yang tinggi, sementara dengan latar belakang tahap rendah angiotensin II atau dengan suntikan tekanan darah meningkat dengan cepat. Oleh kerana adanya sifat agonistik, serta kerana kerumitan sintesis dan keperluan untuk pentadbiran parenteral, saralazine tidak mendapat penggunaan praktikal yang luas.

Pada awal tahun 90an, antagonis AT selektif bukan peptida pertama disintesis1-reseptor, berkesan apabila diambil secara lisan - losartan, yang telah mendapat penggunaan praktikal sebagai agen antihipertensi.

Pada masa ini, beberapa antibodi selektif bukan peptida sintetik digunakan atau menjalani ujian klinikal dalam amalan perubatan dunia.1-penyekat - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan dan tazosartan belum didaftarkan di Rusia).

Terdapat beberapa klasifikasi antagonis reseptor angiotensin II: mengikut struktur kimia, ciri farmakokinetik, mekanisme pengikatan reseptor, dll..

Dengan struktur kimia, penyekat AT bukan peptida1-reseptor boleh dibahagikan kepada 3 kumpulan utama:

- turunan biphenyl dari tetrazole: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- sebatian biphenyl non-tetrazole - telmisartan;

- sebatian bukan-fenil bukan tetrazol - eprosartan.

Dengan adanya aktiviti farmakologi, penyekat AT1-reseptor dibahagikan kepada bentuk dos aktif dan prodrug. Oleh itu, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sendiri mempunyai aktiviti farmakologi, sementara candesartan cilexetil menjadi aktif hanya setelah transformasi metabolik di hati.

Di samping itu, AT1-penyekat berbeza bergantung pada kehadiran atau ketiadaan metabolit aktif. Metabolit aktif didapati dalam losartan dan tazosartan. Sebagai contoh, metabolit aktif losartan, EXP-3174, mempunyai kesan yang lebih kuat dan tahan lama daripada losartan (dari segi aktiviti farmakologi, EXP-3174 melebihi losartan sebanyak 10-40 kali).

Dengan mekanisme mengikat reseptor, penyekat AT1-reseptor (serta metabolit aktifnya) dibahagikan kepada antagonis angiotensin II yang kompetitif dan tidak kompetitif. Oleh itu, losartan dan eprosartan terbalik pada AT1-reseptor dan antagonis kompetitif (iaitu, dalam keadaan tertentu, misalnya, dengan peningkatan tahap angiotensin II sebagai tindak balas terhadap penurunan BCC, mereka dapat dipindahkan dari laman pengikat), sementara valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, serta metabolit aktif losartan EXP 173174 bertindak sebagai antagonis yang tidak kompetitif dan mengikat reseptor yang tidak dapat dipulihkan.

Tindakan farmakologi ubat-ubatan dalam kumpulan ini disebabkan oleh penghapusan kesan kardiovaskular angiotensin II, termasuk. vasopresor.

Adalah dipercayai bahawa kesan antihipertensi dan kesan farmakologi antagonis reseptor angiotensin II yang lain disedari dalam beberapa cara (satu langsung dan beberapa tidak langsung).

Mekanisme utama tindakan ubat-ubatan dalam kumpulan ini dikaitkan dengan sekatan AT1-reseptor. Kesemuanya adalah antagonis AT yang sangat selektif.1-reseptor. Ini ditunjukkan bahawa hubungan mereka dengan AT1- melebihi AT2-reseptor dengan faktor seribu: untuk losartan dan eprosartan - lebih daripada 1,000 kali, telmisartan - lebih daripada 3 ribu, irbesartan - 8,5 ribu, metabolit aktif losartan EXP-3174 dan candesartan - 10 ribu, olmesartan - 12, 5 ribu, valsartan - 20 ribu kali.

Sekatan AT1-reseptor menghalang perkembangan kesan angiotensin II, yang dimediasi oleh reseptor ini, yang mencegah kesan buruk angiotensin II pada nada vaskular dan disertai dengan penurunan tekanan darah tinggi. Penggunaan jangka panjang ubat-ubatan ini membawa kepada penurunan kesan proliferatif angiotensin II pada sel otot licin vaskular, sel mesangial, fibroblas, penurunan hipertrofi kardiomiosit, dll..

Telah diketahui bahawa AT1-reseptor sel-sel alat juxtaglomerular buah pinggang terlibat dalam peraturan pelepasan renin (mengikut prinsip maklum balas negatif). Sekatan AT1-reseptor menyebabkan peningkatan kompensasi dalam aktiviti renin, peningkatan pengeluaran angiotensin I, angiotensin II, dll..

Dalam keadaan peningkatan kandungan angiotensin II dengan latar belakang sekatan AT1-reseptor, sifat pelindung peptida ini ditunjukkan, yang disedari melalui rangsangan AT2-reseptor dan dinyatakan dalam vasodilatasi, melambatkan proses percambahan, dll..

Di samping itu, dengan latar belakang peningkatan tahap angiotensin I dan II, pembentukan angiotensin- (1-7) berlaku. Angiotensin- (1-7) terbentuk dari angiotensin I di bawah tindakan endopeptidase neutral dan dari angiotensin II di bawah tindakan endopeptidase prolil dan merupakan peptida efektor RAAS lain yang mempunyai kesan vasodilatasi dan natriuretik. Kesan angiotensin- (1-7) dimediasi melalui apa yang disebut, AT, yang belum dikenal pastix reseptor.

Kajian terbaru mengenai disfungsi endotel pada hipertensi menunjukkan bahawa kesan kardiovaskular penyekat reseptor angiotensin juga boleh dikaitkan dengan modulasi endotel dan kesan pada pengeluaran oksida nitrat (NO). Data eksperimen yang diperoleh dan hasil kajian klinikal individu agak bertentangan. Mungkin dengan latar belakang sekatan AT1-reseptor, meningkatkan sintesis yang bergantung pada endotelium dan pembebasan nitrat oksida, yang mendorong vasodilatasi, penurunan agregasi platelet dan penurunan percambahan sel.

Oleh itu, sekatan khusus AT1-reseptor membenarkan kesan antihipertensi dan organoprotektif yang ketara. Terhadap latar belakang sekatan AT1-reseptor, kesan buruk angiotensin II (dan angiotensin III, yang mempunyai pertalian untuk reseptor angiotensin II) pada sistem kardiovaskular dihambat dan, mungkin, kesan pelindungnya ditunjukkan (dengan merangsang AT2-reseptor), dan tindakan angiotensin- (1-7) berkembang dengan merangsang ATx -reseptor. Semua kesan ini menyumbang kepada vasodilatasi dan melemahkan tindakan proliferatif angiotensin II pada sel vaskular dan jantung..

AT antagonis1-reseptor dapat menembusi penghalang darah-otak dan menghalang aktiviti proses mediator dalam sistem saraf simpatik. Menyekat AT presynaptik1-reseptor neuron simpatik dalam sistem saraf pusat, mereka menghalang pembebasan norepinefrin dan mengurangkan rangsangan reseptor adrenergik otot licin vaskular, yang membawa kepada vasodilatasi. Kajian eksperimental menunjukkan bahawa mekanisme tindakan vasodilatory tambahan ini lebih bersifat eprosartan. Data mengenai kesan losartan, irbesartan, valsartan, dan lain-lain pada sistem saraf simpatik (yang menampakkan dirinya pada dos yang melebihi terapi) sangat bertentangan.

Semua penyekat reseptor AT1 bertindak secara beransur-ansur, kesan antihipertensi berkembang dengan lancar, dalam beberapa jam setelah mengambil satu dos, dan berlangsung hingga 24 jam. Dengan penggunaan biasa, kesan terapeutik yang ketara biasanya dicapai setelah 2-4 minggu (hingga 6 minggu) rawatan.

Ciri-ciri farmakokinetik ubat-ubatan kumpulan ini memudahkan penggunaannya oleh pesakit. Ubat-ubatan ini boleh diambil dengan atau tanpa makanan. Dos tunggal cukup untuk memberikan kesan hipotensi yang baik pada siang hari. Mereka sama berkesan pada pesakit yang berlainan jantina dan usia, termasuk pesakit yang berusia lebih dari 65 tahun.

Kajian klinikal menunjukkan bahawa semua penyekat reseptor angiotensin mempunyai kesan antihipertensi tinggi dan organoprotektif yang tinggi, toleransi yang baik. Ini membolehkan mereka digunakan, bersama dengan ubat antihipertensi lain, untuk rawatan pesakit dengan patologi kardiovaskular..

Petunjuk utama untuk penggunaan klinikal penyekat reseptor angiotensin II adalah rawatan hipertensi arteri dengan keparahan yang berbeza-beza. Kemungkinan monoterapi (untuk hipertensi arteri ringan) atau bersama dengan ubat antihipertensi lain (untuk bentuk sederhana dan teruk).

Pada masa ini, menurut cadangan WHO / IOG (International Society for Hypertension), keutamaan diberikan kepada terapi kombinasi. Yang paling rasional untuk antagonis reseptor angiotensin II adalah kombinasi mereka dengan diuretik thiazide. Penambahan diuretik pada dos rendah (misalnya, 12.5 mg hidroklorotiazid) dapat meningkatkan keberkesanan terapi, seperti yang dibuktikan oleh hasil percubaan multisenter secara rawak. Persiapan telah dibuat yang merangkumi gabungan ini - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Co-diovan (valsartan + hydrochlorothiazide), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorothiazide), Atakand Plus (candesartan + hydrochlorothiazide) (telicardis + hydrochlorothiazide Plus), Micard.

Sejumlah kajian multisenter (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, dll.) Telah menunjukkan keberkesanan penggunaan beberapa antagonis AT1-reseptor dalam CHF. Hasil kajian ini tidak jelas, tetapi secara umum menunjukkan keberkesanan yang tinggi dan toleransi yang lebih baik (berbanding dengan perencat ACE).

Hasil kajian eksperimental dan klinikal menunjukkan bahawa penyekat reseptor AT1-subtipe bukan sahaja menghalang proses pembentukan semula kardiovaskular, tetapi juga menyebabkan perkembangan hipertrofi ventrikel kiri (LVH) yang terbalik. Secara khusus, ditunjukkan bahawa dengan terapi jangka panjang dengan losartan, pesakit menunjukkan kecenderungan penurunan ukuran ventrikel kiri dalam sistol dan diastol, peningkatan kontraktilitas miokard. Regresi LVH diperhatikan dengan penggunaan valsartan dan eprosartan jangka panjang pada pesakit dengan hipertensi arteri. Beberapa penyekat reseptor dari subtipe AT1 mendapati keupayaan untuk meningkatkan fungsi buah pinggang, termasuk dengan nefropati diabetes, serta petunjuk hemodinamik pusat di CHF. Walaupun pemerhatian klinikal mengenai kesan agen-agen ini pada organ sasaran adalah sedikit, tetapi penyelidikan di kawasan ini terus berjalan.

Kontraindikasi terhadap penggunaan penyekat AT angiotensin1-reseptor adalah hipersensitiviti individu, kehamilan, penyusuan.

Data yang diperoleh dalam eksperimen pada haiwan menunjukkan bahawa agen yang mempunyai kesan langsung pada RAAS boleh menyebabkan kerosakan pada janin, kematian janin dan bayi baru lahir. Terutama berbahaya adalah kesan pada janin pada trimester kehamilan II dan III, kerana kemungkinan perkembangan hipotensi, hipoplasia tengkorak, anuria, kegagalan buah pinggang dan kematian pada janin. Petunjuk langsung mengenai perkembangan kecacatan tersebut semasa mengambil penyekat AT1-tidak ada reseptor, bagaimanapun, dana kumpulan ini tidak boleh digunakan selama kehamilan, dan jika kehamilan dikesan selama tempoh rawatan, penggunaannya harus dihentikan.

Tidak ada maklumat mengenai kemampuan penyekat AT1-reseptor menembusi susu ibu wanita. Walau bagaimanapun, dalam percubaan pada haiwan, didapati bahawa mereka menembusi ke dalam susu tikus yang menyusui (dalam susu tikus, kepekatan yang signifikan bukan sahaja bahan itu sendiri, tetapi juga metabolit aktifnya dijumpai). Dalam hal ini, penyekat AT1-reseptor tidak digunakan pada wanita menyusui, dan jika terapi diperlukan untuk ibu, penyusuan susu ibu dihentikan.

Anda harus menahan diri daripada menggunakan ubat ini dalam amalan pediatrik, kerana keselamatan dan keberkesanan penggunaannya pada kanak-kanak belum ditentukan..

Untuk terapi dengan antagonis AT1 reseptor angiotensin, terdapat sejumlah batasan. Hati-hati harus diberikan pada pasien dengan penurunan BCC dan / atau hiponatremia (selama perawatan dengan diuretik, pembatasan pengambilan garam dengan diet, cirit-birit, muntah), serta pada pasien yang menjalani hemodialisis, kerana perkembangan hipotensi simptomatik adalah mungkin. Penilaian nisbah risiko / manfaat diperlukan pada pesakit dengan hipertensi renovaskular kerana stenosis arteri renal dua hala atau stenosis arteri ginjal pada buah pinggang yang bersendirian. penghambatan RAAS yang berlebihan dalam kes-kes ini meningkatkan risiko hipotensi yang teruk dan kegagalan buah pinggang. Ia mesti digunakan dengan berhati-hati dalam stenosis aorta atau mitral, kardiomiopati hipertrofik obstruktif. Dengan latar belakang fungsi ginjal yang terganggu, pemantauan tahap kalium serum dan kreatinin diperlukan. Tidak disyorkan untuk pesakit hiperaldosteronisme primer, kerana dalam kes ini, ubat-ubatan yang menghalang RAAS tidak berkesan. Tidak ada data yang mencukupi mengenai penggunaan pada pasien dengan penyakit hati yang teruk (misalnya, dengan sirosis).

Kesan sampingan yang dilaporkan hingga kini dengan antagonis reseptor angiotensin II biasanya ringan, sementara, dan jarang memerlukan penghentian terapi. Kejadian keseluruhan kesan sampingan setanding dengan plasebo, seperti yang dibuktikan oleh hasil kajian terkawal plasebo. Kesan buruk yang paling biasa adalah sakit kepala, pening, kelemahan umum, dan lain-lain. Antagonis reseptor angiotensin tidak secara langsung mempengaruhi metabolisme bradykinin, zat P, peptida lain dan, sebagai akibatnya, tidak menyebabkan batuk kering, yang sering terjadi semasa rawatan dengan perencat ACE.

Semasa mengambil ubat kumpulan ini, tidak ada kesan hipotensi pada dos pertama, yang berlaku semasa mengambil perencat ACE, dan pembatalan secara tiba-tiba tidak disertai dengan perkembangan hipertensi pemulihan.

Hasil kajian terkawal plasebo multisenter menunjukkan keberkesanan tinggi dan toleransi antagonis AT yang baik1-reseptor angiotensin II. Namun, setakat ini penggunaannya dibatasi oleh kekurangan data mengenai kesan jangka panjang penggunaannya. Menurut pakar WHO / MTF, penggunaannya untuk rawatan hipertensi arteri dianjurkan sekiranya intoleransi terhadap perencat ACE, khususnya, jika terdapat tanda-tanda sejarah batuk yang disebabkan oleh perencat ACE.

Pada masa ini, banyak kajian klinikal sedang dijalankan, termasuk. dan multisenter, yang dikhaskan untuk kajian keberkesanan dan keselamatan penggunaan antagonis reseptor angiotensin II, kesannya terhadap kematian, tempoh dan kualiti hidup pesakit dan dibandingkan dengan ubat antihipertensi dan ubat lain dalam rawatan hipertensi arteri, kegagalan jantung kronik, aterosklerosis, dll..


Artikel Seterusnya
ESR dengan kaedah Westergren meningkat