Kumpulan farmakologi - Dopaminomimetics


Dadah subkumpulan dikecualikan. Aktifkan

Penerangan

Kumpulan ini merangkumi bahan yang secara langsung membangkitkan reseptor dopamin, atau menyumbang kepada pengumpulan dopamin dalam celah sinaptik (meningkatkan sintesis atau mencegah biodegradasi). Reseptor dopamin dilambangkan secara meluas di otak, terutama di inti basal, substantia nigra, zon hipotalamus. Bromocriptine, quinagolide, cabergoline sangat tropik untuk reseptor D; pengeluaran mediator disediakan oleh levodopa sebagai substrat; Oleh kerana MAO B memainkan peranan utama dalam pengoksidaan dopamin, perencatnya (selegiline) juga menunjukkan aktiviti dopaminomimetik. Dopaminomimetics digunakan untuk penyakit Parkinson, parkinsonism (lihat ubat Anti-Parkinsonian), dan juga apabila diperlukan untuk menekan laktasi selepas bersalin (kematian bayi baru lahir, mastitis, dll.). Mereka berguna untuk gangguan fungsi ovari, sindrom galactorrhea-amenorrhea, beberapa bentuk kemandulan, dll..

Dadah

Bahan aktifNama dagang
Amantadine * (Amantadinum)Amantadine
Midantan
PC-Merz
Bromocriptine * (Bromocriptinum)Abergin ®
Apo-Bromocriptine
Bromokriptin
Poli Bromokriptin
Bromokriptin-KB
Bromocriptine-Richter
Mesomat bromokriptin
Bromergon
Parlodel ®
Serokriptin
Buspirone * (Buspironum)Spitomin ®
Dopamine * (Dopaminum)Dopamin
Dopamine Admed
Dopamine Solvay ® 200
Dopamine Solvay ® 50
Dopamine hidroklorida
Dopmin
Dopamin
Dopamine Binergy
Dopamin-Darnitsa
Dopamine-Ferein ®
Cabergoline * (Cabergolinum)Agalat
Bergolak
Dostinex ®
Cabergoline
Carbidopa * (Carbidopa)Carbidopa
Levodopa + Carbidopa (Levodopum + Carbidopum)Sindopa
Levodopa * (Levodopum)Levodopa
Pergolid * (Pergolidum)Permax ™
Piribedil * (Piribedilum)Piribedil
Dicucuk
Pronoran ®
Pramipexole * (Pramipexolum)Mipexol ®
Mirapex ®
Mirapex ® PD
Oprimeya ®
Pramipexole
Pramipexole-Teva
Pramipexole dihydrochloride monohydrate
Ekstrak buah barnacle biasa (Extractum fructuum Agni casti)Agnucaston ®
Cyclodinone ®
Rasagiline * (Rasagilinum)Azilekt
Razagiline Medisorb
Mesagate Razagiline
Ropinirole * (Ropinirolum)Requip Modutab ®
Syndranol ®
Rotigotine * (Rotigotinum *)Newpro ®
Selegiline * (Selegilinum)Kognitif
Berhampiran
Segan
Selegiline
Eldepril
Yumex
Chinagolid * (Chinagolidum)Norprolak ®

Laman web rasmi syarikat RLS ®. Laman Utama Ensiklopedia ubat-ubatan dan pelbagai jenis ubat-ubatan Internet Rusia. Direktori ubat Rlsnet.ru memberi pengguna akses kepada petunjuk, harga dan perihalan ubat-ubatan, makanan tambahan, alat perubatan, alat perubatan dan barang lain. Buku rujukan farmakologi merangkumi maklumat mengenai komposisi dan bentuk pelepasan, tindakan farmakologi, petunjuk penggunaan, kontraindikasi, kesan sampingan, interaksi ubat, kaedah pentadbiran ubat, syarikat farmasi. Buku rujukan ubat mengandungi harga ubat-ubatan dan barang-barang pasaran farmasi di Moscow dan bandar-bandar lain di Rusia.

Dilarang memindahkan, menyalin, menyebarkan maklumat tanpa kebenaran LLC "RLS-Patent".
Semasa memetik bahan maklumat yang diterbitkan di halaman laman web www.rlsnet.ru, pautan ke sumber maklumat diperlukan.

Banyak lagi perkara menarik

© DAFTAR DADAH RUSIA ® RLS ®, 2000-2020.

Hak cipta terpelihara.

Penggunaan bahan secara komersial tidak dibenarkan.

Maklumat yang ditujukan untuk profesional kesihatan.

Agonis reseptor dopamin dalam rawatan penyakit Parkinson

* Faktor kesan untuk tahun 2018 mengikut RSCI

Jurnal ini termasuk dalam Senarai penerbitan ilmiah dari Suruhanjaya Pengesahan Tinggi.

Baca dalam terbitan baru

Jabatan Neurologi, RMAPO, Pusat Penyakit Extrapyramidal, Kementerian Kesihatan Persekutuan Rusia


Penyakit Parkinson (PD) adalah penyakit otak degeneratif kronik dan progresif di mana neuron dopaminergik dari bahagian padat substantia nigra terjejas secara selektif. PD adalah salah satu penyakit yang paling biasa pada orang tua dan menjadi penyebab lebih daripada 80% kes parkinsonisme. Penyakit ini berlaku pada setiap orang ke seratus dan, yang terus meningkat, membawa kepada kecacatan. Manifestasi motor utama PD: akinesia, ketegaran, gegaran rehat, dan ketidakstabilan postur terutamanya berkaitan dengan penurunan kandungan dopamin dalam striatum, dan pembetulannya, walaupun tidak mempengaruhi proses degeneratif primer, membantu melemahkan banyak gejala PD. Terdapat 3 kemungkinan utama untuk mengisi kekurangan dopamin: penggunaan prekursor dopamin, penggunaan ubat yang menghalang pemecahan dopamin, penggunaan ubat - "pengganti" untuk dopamin, yang mampu merangsang reseptor dopamin seperti itu [1, 3].

Kemunculan ubat L-DOPA (levodopa) telah mengubah kehidupan berjuta-juta pesakit dengan PD secara dramatik. Mereka terus menjadi andalan dalam rawatan penyakit ini. Tetapi dari masa ke masa, menjadi jelas bahawa sumber terapi ubat levodopa adalah terhad, dan setelah beberapa tahun keberkesanannya hampir dapat dikurangkan, yang sebahagian besarnya disebabkan oleh degenerasi neuron nigra substansial, yang tidak dapat dicegah oleh ubat levodopa. Akibat penurunan jumlah neuron, kemampuan ujung dopaminergik dalam striatum menangkap levodopa, mengubahnya menjadi dopamin, mengumpulkan neurotransmitter dan, jika perlu, melepaskannya ke celah sinaptik menurun. Rawatan jangka panjang dengan ubat levodopa juga mengubah keadaan fungsi reseptor dopamin. Semua ini membawa kepada penurunan ambang permulaan bermulanya dyskinesias dan kesan levodopa yang tidak sekata - turun naik motor.

Lebih-lebih lagi, data eksperimen membuktikan bahawa levodopa, seperti dopamin itu sendiri, mempunyai kesan toksik pada kultur neuron dopaminergik, menyebabkan pembentukan radikal bebas sitotoksik. Dan walaupun dalam keadaan keseluruhan organisma, kesan negatif ini dapat dineutralkan dengan pelbagai reaksi pelindung dan tidak mungkin untuk mengesannya dalam eksperimen makmal atau kajian klinikal, ketika menetapkan ubat levodopa, seseorang harus mematuhi prinsip minimum yang wajar.

Dalam hal ini, pencarian agen yang secara langsung merangsang reseptor dopamin dengan melewati neuron nigrostriatal yang terus merosot adalah sangat penting. Agonis reseptor dopamin (ADR) hanyalah kelas ubat yang mempunyai keupayaan untuk merangsang secara langsung reseptor dopamin di otak dan tisu badan yang lain..

Klasifikasi ADR

Terdapat 2 subkelas utama ADR: agonis ergoline yang merupakan turunan ergot (bromocriptine, pergolide, lisuride, cabergoline) dan agonis bukan ergoline (apomorphine, pramipexole, ropinirole).

Kesan ADR bergantung pada jenis reseptor dopamin di mana mereka bertindak. Secara tradisinya, terdapat dua jenis reseptor dopamin utama (D1 dan D2), yang berbeza dari segi sifat fungsional dan farmakologi. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, dengan menggunakan kaedah genetik molekul, sekurang-kurangnya 5 jenis reseptor dopamin telah dikenal pasti: sebilangan daripadanya mempunyai sifat farmakologi reseptor D1 (D1, D5), yang lain mempunyai sifat reseptor D2 (D2, D3, D4). Oleh itu, pada masa ini, adalah kebiasaan untuk membincangkan 2 keluarga utama reseptor dopamin (D1 dan D2). Kesan rangsangan D1 dan D2 berbeza bukan sahaja disebabkan oleh proses biokimia yang berbeza yang dipicu oleh rangsangan reseptor, tetapi juga disebabkan oleh penyetempatan reseptor yang berbeza. Khususnya, rangsangan reseptor D1 melalui pengaktifan jalur langsung yang mengikuti dari striatum terus ke struktur aliran keluar dari ganglia basal dan kemudian melalui thalamus ke korteks memudahkan pergerakan yang mencukupi pada masa ini yang dimulakan di korteks premotor. Rangsangan reseptor D2 melalui penghambatan laluan "tidak langsung" berikut dari striatum ke struktur aliran keluar dari ganglia basal melalui segmen lateral globus pallidus dan inti subthalamik, yang biasanya menghalang pergerakan yang tidak mencukupi, juga menyebabkan peningkatan aktiviti motor. Sebilangan besar neuron dopaminergik mempunyai autoreseptor presinaptik, yang peranannya dimainkan oleh reseptor D2 dan D3: pengaktifannya mengurangkan aktiviti neuron, termasuk sintesis dan pembebasan dopamin. Kesan neuroprotektif ADR dapat direalisasikan melalui pengaktifan autoreceptor.

Dengan PD, terdapat perubahan semula jadi dalam keadaan fungsi reseptor dopamin. Pada peringkat awal penyakit, jumlah reseptor D2 presynaptik di neuron substansia nigra menurun, tetapi hipersensitiviti denervasi reseptor postynaptic (terutamanya D2) berkembang di striatum. Kesan antiparkinsonian ADR dikaitkan terutamanya dengan rangsangan reseptor D2. Tetapi dalam beberapa tahun kebelakangan ini, keberkesanan agonis reseptor D1, yang cenderung menyebabkan dyskinesias daripada agonis reseptor D2, telah dikaji..

Penggunaan ADR pada peringkat awal PD

Tempoh keberkesanan tinggi ubat levodopa yang terhad memaksa untuk menangguhkan pengambilan ubat levodopa sehingga saat ubat antiparkinsonia lain tidak dapat membetulkan kecacatan motor yang semakin meningkat. Sejumlah kajian menunjukkan bahawa pada peringkat awal PD, ADR pada beberapa pesakit tidak kalah berkesan dengan ubat levodopa dan membolehkan mereka menangguhkan temu janji mereka selama beberapa bulan, dan kadang-kadang bertahun-tahun [17, 19].

Kajian kami menunjukkan bahawa ADR (bromocriptine, pergolide dan pramipexole), yang diresepkan sebagai monoterapi, mampu menyebabkan peningkatan fungsi yang signifikan pada sebahagian besar pesakit dengan PD peringkat awal. Oleh itu, dengan latar belakang rawatan selama 3 bulan dengan bromokriptin (pada dos hingga 20 mg / hari), tahap keparahan gejala parkinsonisme, yang dinilai menggunakan Skala Penilaian PD Bersatu, menurun sebanyak 25%. Pramipexole menunjukkan keberkesanan yang lebih tinggi: pada akhir 4 bulan rawatan (pada dos hingga 4.5 mg / hari), keparahan gejala parkinsonian menurun sebanyak 47.7%.

ADR dapat memainkan peranan yang sangat penting dalam rawatan awal pesakit PD muda (di bawah 50 tahun). Dalam kes ini, 2 faktor harus diambil kira. Pertama, pesakit muda mempunyai jangka hayat yang lebih tinggi dan, oleh itu, mereka pasti akan menghadapi kekurangan kesan terapi ubat levodopa. Kedua, dengan latar belakang rawatan dengan ubat levodopa, mereka mengalami turun naik motor dan dyskinesias lebih cepat daripada orang tua. Pada kumpulan usia pesakit ini, menangguhkan penggunaan ubat levodopa. Kerana jangka hayat yang panjang (dari 5-6 hingga 24 jam untuk ADR ubat yang berlainan, dalam levodopa - 60-90 minit) dan kurangnya persaingan dari asid amino diet untuk penyerapan ke dalam darah atau penembusan melalui penghalang darah-otak, ADR menyebabkan rangsangan dopamin yang lebih stabil dan fisiologi reseptor, yang mengurangkan risiko mengembangkan turun naik motor dan dyskinesias, yang sebahagian besarnya dikaitkan dengan rangsangan reseptor intermiten bukan fisiologi semasa rawatan dengan levodopa.

Dan hanya jika monoterapi ADR atau kombinasi mereka dengan amantadine, antikolinergik atau perencat MAO B selegiline tidak membawa peningkatan simptomatik yang mencukupi, disarankan untuk menambahkan levodopa. Tetapi dalam kes ini, penggunaan ADR memungkinkan untuk jangka masa yang panjang untuk mengehadkan dos levodopa ke nilai yang agak kecil (100-200 mg / hari), yang juga mengurangkan risiko turun naik motor dan dyskinesias [10].

Taktik yang sedikit berbeza diperlukan dalam kategori umur yang lain. Pada usia 50 - 70 tahun, rawatan dimulakan dengan ADR hanya dengan keparahan kecacatan motor yang rendah dan sekiranya tidak ada gangguan kognitif yang jelas yang mempengaruhi perkembangan kesan sampingan. Tetapi sebilangan pakar neurologi menasihatkan memulakan rawatan dengan ubat levodopa, dan hanya apabila dosnya yang agak kecil (300-400 mg / hari) tidak membawa kesan yang mencukupi, tambahkan ADR untuk mengelakkan kenaikan dos levodopa [9]. Menambah ADR ke ubat levodopa membolehkan anda mengurangkan dos levodopa tanpa kehilangan keberkesanan sebanyak 10-30% dan dengan itu melambatkan perkembangan turun naik motor.

Pada usia lebih dari 70 tahun, dengan kemunculan gangguan fungsi yang signifikan, rawatan harus segera dimulakan dengan ubat levodopa. Pada pesakit kategori usia ini, gangguan kognitif dan demensia lebih biasa, oleh itu, mereka sering mengalami gangguan mental (terutamanya halusinasi) apabila dirawat dengan ubat antiparkinsonia, termasuk ADR. Di samping itu, risiko perkembangan awal turun naik dan dyskinesias lebih rendah bagi mereka, dan jangka hayatnya tidak cukup tinggi untuk mengambil sumber terapi ubat levodopa. ADR pada pesakit tua ditambah apabila turun naik motor dan dyskinesias muncul sekiranya tidak ada tanda-tanda demensia.

Argumen tambahan yang menyokong pentadbiran awal ADR adalah kesan neuroprotektif mereka [18]. Kesimpulan mengenai kemungkinan kesan neuroprotektif ADR adalah berdasarkan data eksperimen, dan juga beberapa andaian teori. Metabolisme ADR tidak dikaitkan dengan proses oksidatif dan tidak membawa kepada pembentukan radikal bebas toksik. Di samping itu, kesan neuroprotektif ADR boleh dikaitkan dengan: penurunan peredaran sinaptik dopamin (disebabkan oleh kesan terhadap autoreceptor D2); dengan kesan antioksidan langsung melalui rangsangan reseptor D1 dan sintesis protein dengan sifat antioksidan, yang merupakan "pemulih" radikal bebas, serta induksi enzim dengan sifat antioksidan; dengan rangsangan aktiviti autotrofik neuron, penurunan nada struktur yang dihambat dalam PD, terutamanya inti subthalamik, yang neuronnya mengeluarkan glutamat di hujungnya (termasuk substansia nigra) dan dengan itu menyumbang kepada perkembangan kerosakan excitotoxic pada neuron. Eksperimen in vitro telah menunjukkan bahawa pelbagai ADR meningkatkan pertumbuhan dan kelangsungan hidup kultur neuron dopaminergik [7]. Sekiranya kesan neuroprotektif ADR jelas disahkan dalam kajian klinikal khas, maka ubat ADR harus diresepkan seawal mungkin - pada tanda-tanda pertama penyakit ini. Oleh itu, pada peringkat awal penyakit ini, ADR dapat menunda pengambilan ubat levodopa atau memperlambat peningkatan dosnya dan dengan itu dapat memperpanjang jangka masa dengan ketara di mana kita dapat mengawal gejala parkinsonia dengan cukup..

Penggunaan ADR pada peringkat akhir PD

Pada peringkat akhir PD, terapi utama adalah levodopa, ubat antiparkinsonia yang paling berkesan dan selamat. Walau bagaimanapun, penggunaan jangka panjangnya, seperti yang telah ditunjukkan, hampir pasti disertai dengan kemunculan turun naik dan dyskinesias, yang merumitkan rawatan dan memerlukan kemahiran khas dari doktor. Penambahan ADR ke ubat levodopa sangat memudahkan penyelesaian tugas sukar ini. Rangsangan reseptor postynaptik yang lebih lama dan stabil menstabilkan keadaan fungsi reseptor dopamin, meningkatkan dan memanjangkan kesan levodopa. Penambahan ADR dapat mengurangkan dos levodopa hampir 30%, sambil mengurangkan keparahan gejala antiparkinsonian dan meningkatkan jangka masa kesan ubat antiparkinsonia. Ini membawa kepada peningkatan kualiti hidup pesakit dan penurunan keperluan mereka untuk rawatan luar. Dari segi kuantitatif, kemampuan ADR untuk mengurangkan keparahan turun naik setanding dengan keberkesanan agen lain yang digunakan untuk membetulkannya - ubat levodopa yang berpanjangan dan perencat catechol-O-aminotransferase (COMT). Walau bagaimanapun, terdapat sejumlah manifestasi PD peringkat akhir (turun naik yang tidak dapat diramalkan atau dyskinesias biphasic) di mana ADR nampaknya mempunyai kelebihan berbanding ubat lain..

Kesan sampingan ADR serupa dengan levodopa dan termasuk mual, muntah, hipotensi ortostatik, gangguan mental, tetapi ia lebih kerap berlaku berbanding dengan levodopa. Setelah muncul pada awal rawatan, kemudian cenderung menurun. Untuk mengurangkan kemungkinan kesan sampingan, ADR pertama kali ditentukan dalam dos minimum, dan kemudian dos secara bertahap dititrasi, dengan tujuan mendapatkan kesan klinikal yang diinginkan (Jadual 1). Perlu diingat bahawa pelantikan ADR dalam dos yang rendah dapat menyebabkan peningkatan gejala parkinsonian disebabkan oleh pengaktifan autoreceptor presinaptik dan peningkatan pengambilan semula, penurunan sintesis dan pembebasan dopamin ke celah sinaptik. Penggunaan domperidone selama tempoh awal rawatan (biasanya 2 minggu pertama) mengurangkan rasa mual dan memungkinkan peningkatan dos. Sekiranya tidak dapat mencapai dos terapeutik ADR kerana peningkatan hipotensi ortostatik, disarankan untuk sedikit meningkatkan pengambilan garam dan cairan, memakai stoking elastik, tidur dengan kepala dipegang tinggi; jika langkah-langkah ini tidak berkesan, tentukan juga fludrocortisone. Penting untuk diperhatikan bahawa ADR lebih cenderung menyebabkan gangguan psikotik daripada ubat levodopa, terutama pada pesakit tua dengan gangguan kognitif atau penyakit serebrovaskular yang bersamaan. Dengan pengakuan awal mengenai komplikasi ini, pengambilan ubat dengan cepat menormalkan status mental..

Ciri-ciri ADR utama

Bromocriptine (parlodel) adalah turunan ergot dengan kesan yang agak selektif pada reseptor D2, yang juga merupakan antagonis reseptor D1 yang lemah. Pada peringkat awal PD, bromokriptin, digunakan sebagai monoterapi, menyebabkan peningkatan klinikal yang signifikan dan berterusan, yang berlangsung sekurang-kurangnya 1 tahun hanya pada satu pertiga pesakit [15, 16, 20]. Pada masa yang sama, untuk mendapatkan kesan terapeutik yang diperlukan, dos bromokriptin kadang-kadang perlu ditingkatkan hingga 30 mg / hari. Dengan peningkatan dos yang lebih tinggi (hingga 40 mg / hari), monoterapi kadang-kadang dapat dilanjutkan selama 3-5 tahun. Tetapi pada masa yang sama, kemungkinan kesan sampingan lebih tinggi daripada ketika menggunakan dos levodopa ubat yang setara. Oleh itu, dengan ketidakberkesanan dos menengah bromocriptine (dalam bentuk monoterapi atau dalam kombinasi dengan antikolinergik, selegilin, amantadine), nampaknya lebih sesuai untuk menggunakan ubat ini bersamaan dengan dos levodopa yang rendah. Penambahan bromocriptine ke levodopa pada pesakit dengan turun naik motor menyebabkan penurunan keparahan "on-off" dan penurunan dalam tempoh akinesia pada akhir dos, dan disebabkan oleh penurunan dos levodopa (rata-rata 10%) - dan penurunan dyskinesias [11]. Kesan sampingan utama termasuk loya, hipotensi ortostatik, kekeliruan, dan halusinasi. Seperti derivatif ergot lain, bromocriptine boleh menyebabkan fibrosis paru dan retroperitoneal, eritromelalgia, dan vasospasme. Dyskinesias ubat jarang berlaku dengan bromocriptine.

Pergolide (Permax) adalah turunan ergot separa sintetik. Tidak seperti bromocriptine, ia merangsang reseptor D2 (D3) dan D1. Penggunaan pergolide pada pesakit dengan tahap awal PD membawa peningkatan yang ketara pada hampir separuh pesakit, dan setelah 3 tahun, peningkatan itu berterusan pada kurang dari sepertiga pesakit [20]. Semasa menggunakan pergolide pada pesakit dengan PD tahap awal, keberkesanan dan kemungkinan kesan sampingan mungkin sama seperti ketika menggunakan levodopa. Penggunaan pergolide dalam kombinasi dengan levodopa dapat mengurangkan dos levodopa sebanyak 20-30% dan mengurangkan jangka masa off sebanyak 30% [18]. Ciri penting pergolide adalah kesan positifnya bukan hanya pada dyskinesias yang disebabkan oleh levodopa, tetapi juga pada dystonia spontan. Penting untuk ditekankan bahawa tindak balas terhadap ADR mempunyai watak individu: beberapa pesakit melihat peningkatan ketika beralih dari bromocriptine ke pergolide, beberapa - ketika beralih kembali [8]. Kesan sampingan utama pergolide adalah: gangguan gastrointestinal, pening, hipotensi ortostatik, rhinitis, asthenia, halusinasi, gangguan tidur, vasospasme, eritromelalgia, retroperitoneal dan fibrosis paru.

Pramipexole (Mirapex) adalah turunan benzotiazol sintetik yang terutamanya bertindak pada subtipe D3 reseptor D2. Ciri pramipexole adalah rangsangan reseptor dopamin yang lebih berkesan, yang dekat dengan kekuatan dopamin. Beberapa kajian terbuka dan terkawal yang dilakukan dalam beberapa tahun kebelakangan ini, serta pengalaman kami sendiri, menunjukkan bahawa pada kebanyakan pesakit dengan PD peringkat awal, ubat pada dos 1.5-4.5 mg / hari dapat mengurangkan gejala parkinsonisme dengan ketara. Lebih-lebih lagi, kesannya dapat dikekalkan selama 2-4 tahun, yang secara signifikan dapat melambatkan pelantikan levodopa dan mengurangkan risiko turun naik motor dan dyskinesias [6]. Menurut kajian perbandingan, pramipexole pada dos 4.5 mg / hari lebih berkesan daripada bromocriptine pada dos 20-30 mg / hari. Pada pesakit dengan PD yang lebih maju, penambahan pramipexole dapat mengurangkan dos levodopa sebanyak 27%, sementara mengurangkan masa off sebanyak 31% [14]. Oleh kerana rangsangan selektif reseptor D3 dalam sistem limbik, ubat ini mempunyai kesan positif terhadap gangguan neuropsikologi pada pesakit dengan tahap awal PD dan mungkin berguna dalam rawatan kemurungan, yang sering diperhatikan pada pesakit PD. Pramipexole lebih berkesan daripada ADR lain dalam mengurangkan keparahan gegaran dan memungkinkan peningkatan pada pesakit dengan PD yang gemetar yang sukar disembuhkan.

Pramipexole, pada tahap yang lebih rendah daripada bromocriptine, merangsang reseptor nondopaminergik (khususnya, reseptor alpha-adrenergik, serotonin, reseptor muscarinic), lebih jarang menyebabkan kesan sampingan autonomi periferal (gastrointestinal atau kardiovaskular) dan lebih baik diterima oleh pesakit. Sifat bukan ergoline juga tidak termasuk komplikasi seperti ulser gastrik, vasospasme, fibrosis paru, dll. Oleh itu, pramipexole mempunyai kelebihan tertentu berbanding ADR lain, baik pada peringkat awal dan lanjutan PD..

Pada masa yang sama, dalam struktur kesan sampingan pramipexole, kesan sampingan pusat (halusinasi, gangguan tidur, dyskinesia) menempati tempat yang lebih ketara. Halusinasi dan kekeliruan lebih mungkin berlaku dengan kombinasi pramipexole dan levodopa pada peringkat akhir PD - pada pesakit dengan gangguan neuropsikologi yang teruk. Penggunaan pramipexole dalam dos yang agak tinggi, melebihi 4,5 mg, memerlukan penjagaan khas kerana risiko serangan mengantuk yang berlebihan. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa kes telah dijelaskan ketika serangan tertidur ketika memandu, yang timbul semasa rawatan dengan pramipexole, menyebabkan kemalangan jalan raya. Akan tetapi, perlu diperhatikan bahawa kesan yang serupa mungkin terjadi dengan penggunaan ubat dopaminergik lain. Perhatian harus diperhatikan sekiranya gagal ginjal, yang memerlukan penurunan frekuensi pemberian dan dos harian ubat. Seperti ubat dopaminergik lain, pramipexole dapat menyebabkan peningkatan libido, yang, bergantung pada keadaan pesakit, dapat menimbulkan akibat positif dan negatif..

Ropinirole (Requip) adalah ubat bukan ergoline baru. Dalam struktur, ia menyerupai dopamin dan sangat aktif dalam mengikat reseptor D2 dan D3, bertindak, antara lain, pada autoreceptor presynaptik. Pada peringkat awal, ropinirole sama berkesannya dengan levodopa dan lebih berkesan daripada bromocriptine [5]. Semasa kajian selama 3 tahun, ropinirole memberikan pembetulan gejala antiparkinsonian yang mencukupi pada 60% pesakit. Pada peringkat akhir PD, ropinirole dalam kombinasi dengan levodopa mengurangkan tempoh penutupan sebanyak 12% dan mengurangkan dos levodopa sebanyak 31%. Gangguan tidur dan mual, biasanya sementara, adalah kesan sampingan yang biasa..

Apomorphine adalah agonis bukan ergoline yang merangsang reseptor D1, D2 dan D3. Tidak seperti ADR lain, apomorfin boleh didapati dalam larutan dan boleh diberikan secara parenteral. Ia paling sering digunakan pada peringkat akhir penyakit pada pesakit yang mengalami turun naik motor yang teruk, terutama sindrom 'on-off'. Apabila diberikan secara subkutan, kesannya muncul selepas 10-15 minit dan berlangsung selama 1-2 jam.

Cabergoline (Dostinex) adalah ubat ergoline yang merupakan agonis reseptor D2 yang sangat aktif. Ia boleh diresepkan sekali sehari. Pada pesakit dengan tahap awal PD, ubat pada dos purata 2.8 mg / hari dapat dibandingkan dengan keberkesanannya dengan levodopa. Dengan cabergoline, komplikasi yang berkaitan dengan rawatan levodopa jangka panjang berlaku kemudian. Pada peringkat akhir PD, dalam kombinasi dengan levodopa, cabergoline mengurangkan jangka masa off dan mengurangkan dos levodopa sebanyak 18% [13]. Kesan sampingan adalah sama seperti untuk ADR ergoline lain.

Anda boleh mendapatkan senarai literatur di laman web http://www.rmj.ru

Mirapex (nama dagang)

1. Golubev V.L., Levin Ya.I., Vein A.M. Penyakit Parkinson dan sindrom parkinson. M, 1999.416 C.

2. Fedorova N.V., Saham V.N. Struktur etiologi parkinsonisme dan patomorfosis klinikal dalam rawatan jangka panjang. // Buletin Praktikal Neurologi.-1995.- 1.-P.87-88.

3. Saham VN, Fedorova NV. Rawatan parkinsonisme. Moscow, 1997. 196 s.

4. Shtulman D.R., Levin O.S. Parkinsonisme. Buku panduan doktor praktikal. M., 1999 S. 419-436

5. Adler C.H., Sethi K.D., Hauser R.A., et al: Ropinirole untuk rawatan penyakit Parkinson awal // Neurologi49: 393,1997.

6. Bressman S., Shulman L.M., Tanner C., Rajput A., Shannon K., Borchert L., Wright E.C. Keselamatan dan keberkesanan jangka panjang pramipexole pada penyakit Parkinson awal. // Kongres antarabangsa penyakit Parkinson dan gangguan pergerakan Barcelona, ​​Sepanyol; 2000.

7. Carvey P.M., Fieri S., Ling Z.D. Pelemahan ketoksikan akibat levodopa dalam budaya mesencephalic oleh pramipexole.//J Neural Transm 199; 104: 209-228.

8. Factor S.A., Sanchez-Ramos J.R., Weiner W.J. Penyakit Parkinson: Percubaan terbuka pergolide pada pesakit yang gagal terapi bromokriptin // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 529-533.

9. Gawel M., Riopelle R., Libman I. Bromocriptine dalam rawatan penyakit Parkinson. Kajian double-blind terhadap L-dopa / carbidopa // Adv Neurol 1986; 45: 535-538.

10. Gimenez-Roldan S., Tolosa E., Burguera J., et al. Kombinasi awal bromocriptine dan levodopa dalam penyakit Parkinson: kajian rawak prospektif dua kumpulan selari dalam tempoh susulan keseluruhan selama 44 bulan termasuk peringkat awal 8 bulan double-blind // Clin Neuropharmacol 199; 20: 67-76.

11. Kumpulan Kajian Pramipexole-Bromocriptine International Guttman M.: Perbandingan double-blind rawatan pramipexole dan bromocriptine dengan plasebo pada penyakit Parkinson maju // Neurologi 49: 1060,1997.

12. Kostic V., Przedborski S., Flaster E., Sternic N. Perkembangan awal dyskinesias yang disebabkan oleh levodopa dan turun naik tindak balas penyakit Parkinson yang bermulanya muda // Neurology 1991; 41: 202-205.

13. Lieberman A.N., Olanow C.W., Sethi K., et al. Percubaan multisenter ropinirole sebagai rawatan tambahan untuk penyakit Parkinson // Neurologi51: 1057-1062,1998.

14. Lieberman A.N., Ranhosky A., Korts D: Penilaian klinikal pramipexole pada penyakit Parkinson yang maju: Hasil kajian kumpulan selari-buta, terkawal plasebo // Neurologi49: 162,1997.

15. Mannen T., Mizuno Y., Iwata M., Goto I., Kanazawa I., Kowa H., et al. Kajian multi-pusat, double-blind pada bromokriptin pelepasan perlahan dalam rawatan penyakit Parkinson // Neurology 1991; 41: 1598-602: isu: 10.

16. Montastruc J. L., Rascol O., Senard J. M., et al. Satu kajian terkawal secara rawak membandingkan bromokriptin yang kemudiannya ditambahkan levodopa, dengan levodopa sahaja pada pesakit yang sebelumnya tidak dirawat dengan penyakit Parkinson: tindak lanjut lima tahun // J Neurol Neurosug Pschiatry 199; 57: 1034-1038.

17. Nakanishi T., Iwata M., Goto I., et al. Kajian kolaboratif di seluruh negara mengenai kesan jangka panjang bromocriptine dalam rawatan pesakit parkinsonian // Eur Neurol 199; 32 (Suppl 1): 9-22.

Agonis reseptor dopamin adalah ubat pilihan untuk penyakit Parkinson peringkat awal

N.V. Fedorova
Jabatan Neurologi, RMAPO
Pusat Penyakit Ekstrapiramidal Kementerian Kesihatan Persekutuan Rusia

Secara tradisional, ubat untuk rawatan penyakit Parkinson (PD) telah dilihat sebagai terapi simptomatik semata-mata. Dalam fikiran para doktor, doktrin ini telah berakar bahawa rawatan pada peringkat awal PD tidak boleh dimulakan sehingga gejala parkinsonisme mula mempengaruhi aktiviti sosial, harian dan profesional pesakit [36]. Namun, kemajuan dalam memahami patogenesis PD dan kemunculan ubat-ubatan baru yang berkesan menjadikan pendekatan ini tidak begitu jelas. Kajian terbaru yang menggunakan kaedah neuroimaging telah menunjukkan bahawa tempoh latensi dari permulaan kematian neuron nigrostriatal hingga permulaan gejala motor pertama PD adalah 6 hingga 7 tahun [6]. Peningkatan gangguan pergerakan pada peringkat awal PD berlaku dengan cepat: pada tahun pertama pemerhatian, skor UPDRS meningkat sebanyak 8-10 mata, yang disertai dengan kemerosotan kualiti hidup yang ketara [8].

Sebilangan penulis percaya bahawa permulaan terapi simptomatik awal mempunyai kesan yang baik terhadap peningkatan segera dan jangka panjang dalam gejala motor, kualiti hidup dengan penurunan frekuensi turun naik motor dan dyskinesias [41]. Pada masa ini, alasan teori dan praktikal telah muncul untuk merevisi pandangan tradisional mengenai waktu permulaan terapi dopaminergik di PD. Permulaan rawatan sejurus selepas diagnosis penyakit ini dianggap sebagai strategi yang lebih menjanjikan dan berkesan untuk farmakoterapi PD..

Permulaan terapi PD yang lebih awal harus meningkatkan aktiviti harian dan kualiti hidup pesakit, mungkin memperlambat perkembangan penyakit dan mencegah perkembangan turun naik motor dan dyskinesias pada masa akan datang..

Rawatan bukan farmakologi pada peringkat awal PD memberikan sokongan pendidikan, psikologi dan maklumat kepada pesakit dan saudara-mara mereka; gimnastik pemulihan; diet seimbang yang mengambil kira usia tua dan penyakit somatik yang bersamaan, serta mencegah penurunan berat badan dan otot.

Semasa memilih ubat antiparkinsonia, banyak faktor yang diambil kira: usia pesakit, keparahan penyakit, kehadiran atau ketiadaan gangguan kognitif, penyakit bersamaan, kos rawatan, dan faktor sosio-ekonomi. Secara tradisinya, terapi peringkat awal bermula dengan pelantikan agonis reseptor dopamin (ADAR), amantadines, lebih jarang perencat MAO, antikolinergik.

Antikolinergik (cholinolytics) tergolong dalam kelas ubat antiparkinsonia tertua pertama yang digunakan sejak akhir abad ke-19. Pada masa ini, mereka biasanya diresepkan kepada pesakit yang masih muda (berumur hingga 55 tahun) dengan bentuk PD yang gementar dengan fungsi kognitif yang dipelihara. Antikolinergik secara signifikan mempengaruhi ketegaran dan akinesia, ketidakstabilan postur. Kesan sampingan dengan penggunaan kumpulan ubat ini jauh lebih biasa (halusinasi, disorientasi, pelanggaran tempat tinggal, peningkatan tekanan intraokular, pengekalan kencing, takikardia, dll.) Daripada penggunaan ubat lain (tab. 1).

Jadual 1. Kelebihan dan kekurangan antikolinergik

Kelebihankeburukan
- Keberkesanan yang cukup tinggi dalam mengendurkan gegaran
- Pengurangan air liur pada sesetengah pesakit
- Sedikit kawalan hipokinesia dan ketegaran
- Kejadian kesan sampingan yang tinggi
- Kecacatan kognitif

Amantadines meningkatkan sintesis dopamin dan pembebasannya ke celah sinaptik, menyebabkan penghambatan pengambilan dopamin; di samping itu, mereka mempunyai kesan antikolinergik yang sedikit. Amantadines adalah antagonis reseptor glutamat, yang mana ia berkaitan dengan kemungkinan kesan neuroprotektif dan antidiskinetik. Pengesahan tidak langsung mengenai kesan neuroprotektif amantadines adalah peningkatan dalam jangka masa hidup pesakit yang mengambil amantadin untuk masa yang lama. Walau bagaimanapun, kesan pada gejala utama PD dalam amantadin tidak signifikan apabila diberikan sebagai monoterapi (Jadual 2)..

Jadual 2. Kelebihan dan kekurangan amantadines

Kelebihankeburukan
- Kesan neuroprotektif yang berpotensi
- Kemungkinan pentadbiran parenteral sekiranya berlaku dekompensasi PD dan krisis akinetik
- Pembetulan dyskinesias perubatan
- Pengendalian hipokinesia yang lemah, kekakuan, gegaran dengan monoterapi
- Kemungkinan mengembangkan toleransi dengan penggunaan jangka panjang
- Kehadiran kesan sampingan (halusinasi, disorientasi)

Monoamine oxidase (MAO) inhibitor jenis B menyekat enzim yang menyebabkan pemecahan monoamina oksidatif, mengakibatkan lebih banyak dopamin terdapat pada neuron. Diandaikan bahawa perencat jenis MAO dapat mengurangkan tekanan oksidatif dan menghalang peroksidasi lipid, iaitu. mempengaruhi hubungan patogenetik utama dalam perkembangan PD.

Jadual 3. Kelebihan dan kekurangan perencat MAO jenis B

Kelebihankeburukan
- Kemungkinan kesan neuroprotektif?
- Kehadiran kesan antidepresan
- Pemanjangan tindakan levodopa dalam fenomena penipisan dos
- Kecekapan rendah dengan monoterapi
- Kemungkinan peningkatan dyskinesias ubat dan kesan sampingan lain dari levodopa
- Mengehadkan keupayaan untuk menetapkan beberapa antidepresan

Sejak tahun 1971, agonis reseptor dopamin (ADAR), yang merupakan kelas ubat yang baru, telah digunakan sebagai terapi untuk pesakit PD untuk meningkatkan aktiviti dopaminergik yang berkurang. Oleh kerana sifat kimianya, agonis reseptor dopamin secara langsung merangsang reseptor DA, menghasilkan semula kesan dopamin. Dari segi sejarah, mereka pertama kali diresepkan kepada pesakit PD sebagai tambahan kepada levodopa, tetapi kemudian didapati bahawa pada peringkat awal ADR mereka mempunyai kesan yang setanding dengan keberkesanannya dengan levodopa. Di samping itu, pentadbiran awal mereka mengurangkan risiko turun naik motor dan dyskinesias akibat dadah. Mereka berkesan mengawal gejala utama PD, termasuk gegaran, dan mengurangkan keparahan kemurungan dan kegelisahan yang sering menyertai PD..

Penemuan ADAR memberikan strategi farmakoterapi baru yang penting dalam rawatan PD. Agonis mempunyai keupayaan untuk secara langsung merangsang reseptor dopamin di otak, sementara menyebabkan rangsangan selektif dari pelbagai subtipe reseptor. Kesan farmakologi ubat-ubatan kelas ini dilakukan dengan "memintas" neuron nigrostriatal yang merosot dan tidak dikaitkan dengan penukaran levodopa menjadi dopamin.

ADAR adalah kumpulan ubat yang heterogen secara kimia. Kesan ADAR bergantung pada jenis reseptor DA yang dengannya mereka berinteraksi. Secara tradisinya, dua jenis utama reseptor DA (D1 dan D2) dibezakan, dan dalam beberapa tahun kebelakangan ini, dengan menggunakan kaedah penyelidikan genetik molekul, sekurang-kurangnya 5 subtipe reseptor telah dikenal pasti, beberapa di antaranya mempunyai sifat farmakologi reseptor D1 (D1, D5), yang lain - sifat reseptor D2 (D2, D3, D4). Subtipe reseptor DA berbeza dalam penyetempatan yang berbeza pada membran pra dan pasca-sinaptik dan kepekaan yang berbeza terhadap DA endogen dan ADAR.

Penerima subtipe D2 dilokalisasikan pada neuron kolinergik dan GABAergik di striatum dan pada neuron DA dari nigra substansia. Reseptor subtipe D1 terletak pada neuron striatal, yang melancarkan ke bahagian retikular substantia nigra. Kesan antiparkinsonian dikaitkan dengan rangsangan reseptor D2. Neuron dopaminergik mempunyai autoreceptor presinaptik yang mempengaruhi aktiviti neuron dan sintesis dan pelepasan dopamin. Peranan mereka dimainkan oleh reseptor D2 dan D3. Diandaikan bahawa kesan neuroprotektif ADAP dikaitkan dengan pengaktifan reseptor ini. Fungsi reseptor D4 dan D5 masih belum diketahui. Sebilangan ADAR meningkatkan prestasi mental, ingatan, perhatian kerana interaksi selektif dengan reseptor D2 D3 sistem mesolimbik dan mengurangkan pemusnahan dopamin pada korteks frontal.

Terdapat perbezaan yang signifikan antara agonis dalam jangka hayat plasma, mengikat reseptor noradrenergik dan serotonergik [44].

Kajian perbandingan langsung mengenai keberkesanan pelbagai ADAR belum dijalankan, yang menjadikannya sukar untuk mengenal pasti sifat khusus mereka. Beberapa data menunjukkan perbezaan tertentu dalam kesan klinikal mereka pada pesakit PD. Sebagai contoh, didapati bahawa pramipexole mempunyai kesan antidepresan dan antitremor [7, 11, 31].

Kesan ADAR pada pelbagai jenis reseptor ditunjukkan dalam Jadual 4..

Jadual 4. Tindakan ADAR pada pelbagai jenis reseptor DA

UbatD1D2D3D4D5
Bromokriptin-+++++
Lizurid+/-++++++?
Pergolida+++++++++++
Cabergoline++++++?
Pramipexole-++++++++++
Ropinirole-+++++++?
Piribedil-+++++++++

Oleh itu, pramipexole (Mirapex) mempunyai selektiviti tertinggi untuk berinteraksi dengan reseptor D2 dan D3..

Secara tradisinya, ADAR dibahagikan kepada dua kumpulan - derivatif ergoline dan bukan ergoline (Jadual 5).

Jadual 5. Agonis reseptor DA

Ergoline

Bukan ergoline

Nama ubatNama komersialKandungan bahan aktif dalam 1 tablet (mg)Dos harian (mg)
1. BromokriptinParlodel2.510-40
Bromokriptin2.5; lima; sepuluh
2.PergolidaPermax0.05; 0.25; 1.00.75-5.0
3.KabergolineDostinex0.51.5-4.0
Kabzar0.5
1.PiribedilPronoran50100-250
2. PramipeksolMirapex0.125; 0.25; 1.0; 1.51.5-4.5
3. RopiniroleMemohon0.253-12

Dalam dekad yang lalu, ubat baru kumpulan ADAR telah digunakan secara meluas pada peringkat awal PD sebagai monoterapi kerana kesan klinikalnya yang baik dan kesan neuroprotektif yang sepatutnya. Sejak tahun 1996, pramipec-sol (mirapex) telah digunakan untuk merawat tahap awal dan akhir PD. Dari tahun 1998 hingga sekarang, percubaan terkawal rawak antarabangsa multisenter besar telah dilakukan untuk mengkaji keberkesanan pelbagai agonis dopamin pada peringkat awal dan lanjut penyakit ini. Ujian terkawal double-blind mengenai keberkesanan pramipexole, ropinirole, pergolide apabila diberikan sebagai monoterapi pada peringkat awal PD telah membuktikan bahawa ubat-ubatan ini mempunyai kesan antiparkinsonia yang ketara. Sebilangan besar pesakit PD tetap menjalani monoterapi ADAR selama 3 tahun susulan, setelah lima tahun - 35% pesakit dengan kawalan gangguan pergerakan yang baik.

Sebilangan besar ADAR diresepkan tiga kali sehari, kecuali cabergoline, yang mempunyai jangka hayat yang panjang (48-65 jam), jadi ia diresepkan sekali sehari (Jadual 6).

Jadual 6. Separuh hayat ADAR

DadahSeparuh hayat (jam)Kadar kekerapan kemasukan setiap hari
Bromokriptin3-83
Lizurid2-33
Pergolida3–203
Cabergoline48-651
Ropinirole3-63
Pramipexole7-93
Piribedil6-103

ADAR digunakan dalam pelbagai bentuk dos: oral (bromocriptine, piribedil, pergolide, lisuride, ropinirole, pramipexole, cabergoline); disuntik untuk pentadbiran subkutan (apomorfin) dan sebagai tompok kulit (rotigotine).

Separuh hayat ADAR generasi terkini adalah 3-4 kali separuh hayat ubat levodopa standard. Ini memberikan rangsangan reseptor DA yang lebih lama, dekat dengan keadaan fisiologi, mencegah atau mengurangkan keparahan fluktuasi motorik dan dyskinesias ubat-ubatan yang berkaitan dengan turun naik tahap kepekatan levodopa dalam darah dan perubahan kepekaan reseptor DA. Semasa merawat PD dengan ubat levodopa, pelbagai ubat tidak dapat memberikan sintesis dan pembebasan dopamin yang seragam, terbentuk dalam neuron nigrostriatal, sepanjang hari. Ketika degenerasi neuron ini berlangsung, tahap enzim DOPA-decarboxylase yang diperlukan untuk sintesis DA juga menurun. Pada peringkat seterusnya PD, pergantian dopamin dalam sinapsis secara beransur-ansur berkurang dan menjadi semakin ketara dan berubah-ubah..

Penggunaan jangka panjang ubat levodopa pasti menyebabkan kemunculan turun naik motor dan dyskinesias ubat. Rata-rata, frekuensi turun naik motor meningkat 10% setahun dengan levodopati yang berpanjangan. Lebih-lebih lagi, menurut data literatur terbaru, fluktuasi motor dan dyskinesias perubatan didiagnosis pada peringkat awal rawatan jika skala khas digunakan untuk mengesannya. Oleh itu, dalam tempoh dua tahun rawatan dengan levodopa pada pesakit PD, penurunan kesan dos diperhatikan pada 38-50%, fenomena on-off - dalam 5-10%, dan dyskinesias ubat - dalam 30% kes. Kekerapan turun naik motor juga bergantung pada tahap PD: pada tahap 1 penyakit ini adalah 10%, pada tahap 2 - 38%, dan pada tahap 3 - 50% kes..

Faktor patogenetik dalam perkembangan turun naik motor dan dyskinesias ubat adalah: rangsangan bukan fisiologis reseptor DA yang berdenyut, mencerminkan turun naik kepekatan levodopa dalam plasma; kehilangan fungsi penyangga neuron nigrostriatal; gangguan keupayaan neuron nigrostriatal yang diawetkan untuk menangkap, menyimpan levodopa dan mensintesis dopamin dari levodopa; perubahan fungsi reseptor DA postynaptic.

ADAR tidak bersaing dengan protein makanan semasa pengangkutan melintasi saluran gastrousus dan penghalang otak-darah, tidak seperti ubat levodopa. Di samping itu, ADR mempunyai jangka hayat yang lebih lama dalam plasma, ubat ini memberikan jangka masa yang lebih lama, dekat dengan keadaan fisiologi, rangsangan selektif reseptor dopamin. Banyak kajian prospektif terkawal telah menunjukkan bahawa monoterapi agonis awal berbanding dengan terapi levodopa mengurangkan risiko secara signifikan dan menangguhkan permulaan turun naik motor dan dyskinesias ubat [25, 29, 28, 33].

Metabolisme ADR tidak menghasilkan radikal bebas yang dapat mempercepat apoptosis neuron pada PD.

Walaupun hasil ujian klinikal terkawal menunjukkan bahawa keberkesanan farmakoterapeutik dan profil kesan sampingan ADAP hampir sama, beberapa kajian menunjukkan bahawa keberkesanan agonis yang berbeza pada pesakit mungkin berbeza. Sehubungan itu, kadang-kadang perlu untuk memindahkan pesakit dari satu agonis yang lain..

Kesan sampingan yang paling biasa dari semua ADAR adalah loya, muntah, dispepsia, hipotensi postural, aritmia jantung; serta kesan sampingan pusat dalam bentuk halusinasi dan psikosis, gangguan tidur dan serangan mengantuk pada waktu siang. Gangguan psikotik diperhatikan lebih kerap pada usia tua dan tua dengan adanya gangguan kognitif yang ketara, oleh itu, kumpulan pesakit ini harus diberi ADAP dengan berhati-hati dalam dos terapeutik yang lebih rendah dengan tempoh titrasi dos harian yang lebih lama. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, kemungkinan kesan sampingan agonis telah dibincangkan dalam bentuk perkembangan dorongan patologi (ketagihan judi, mania membeli-belah, hiperseksual).

Derivatif Ergoline cenderung menyebabkan kesan sampingan periferal (eritromelalgia, fibrosis retroperitoneal dan perikardial, pleurisy, sindrom Raynaud, angina pectoris, hipotensi arteri). Sebilangan besar kajian telah mengenal pasti kerosakan pada injap jantung semasa terapi jangka panjang dengan bromocriptine, pergolide dan cabergoline. Pelantikan mereka memerlukan tempoh titrasi dos harian yang lebih lama, pemantauan pesakit yang lebih ketat, ekokardiografi transthoracic berkala.

Keperluan untuk mengganti ADAR timbul sekiranya terdapat kesan sampingan, penurunan kesan farmakoterapi, serta keperluan untuk merawat gejala bukan motor tertentu (kemurungan, hipotensi ortostatik, gangguan tidur, sindrom kaki gelisah, dll.). Peningkatan yang diperlukan dalam dos ADAP yang ditetapkan sekiranya kawalan gejala parkinsonisme tidak mencukupi sering kali dibatasi oleh risiko peningkatan kejadian buruk seperti mual, muntah, hipotensi ortostatik, pembengkakan kaki dan kaki, halusinasi dan disorientasi. Risiko gejala psikiatri meningkat pada pesakit tua dan pikun, begitu juga dengan adanya demensia.

Semasa menetapkan satu atau lain ADAR, penyakit somatik yang bersamaan, terutama penyakit hati, ginjal, dan jantung, harus diambil kira. Jadi, sekiranya berlaku penyakit ginjal pada pesakit PD, ADAP harus diresepkan, yang terutama dimetabolisme di hati (Jadual 8).

Jadual 7. Kelebihan dan kekurangan ADR

Kelebihankeburukan
- Keberkesanan peringkat awal setanding dengan levodopa dengan monoterapi
- Kesan pada gegaran
- Mengurangkan risiko mengalami turun naik motor dan dyskinesias ubat
- Kemungkinan penurunan dos levodopa kerana kesan dopaminergik tambahan
- Pembetulan turun naik motor yang sudah berkembang dan diskinesia ubat
- Kesan antidepresan dalam sebilangan ADR
- Meningkatkan prestasi kognitif
- Kesan neuroprotektif yang berpotensi
- Kejadian kesan sampingan yang agak tinggi (gangguan neuropsikiatrik, gangguan tidur)

Jadual 8. Laluan metabolik ADAR

UbatSeparuh hayat (jam)Organ
Pergolida6Hati
Cabergoline68Hati
Lizurid2-3Hati / Ginjal
Pergolidaenam belasHati / Ginjal
Pramipexole8-12Buah pinggang
Ropinirole6-9Buah pinggang

Berdasarkan data dan pengalaman klinikal yang diterbitkan, dos ADAR yang setara telah ditentukan (tab. 9) [15].

Jadual 9. Dos ADAR yang berkesan

UbatDos harian mg
Pergolida0.511.522.533.544.5
Lizurid0.511.52
Cabergoline0.81.52.2533.754.55.256
Pramipexole0.511.522.533.544.5
Ropinirole246lapansepuluh12empat belasenam belas18
Bromokriptinlimasepuluhlima belas2025tiga puluh

Soalan penting ialah cara memindahkan pesakit PD dari satu ADAR ke ADAR yang lain. Pemindahan pesakit ke agonis lain boleh berlaku secara beransur-ansur, dalam satu hingga dua minggu dengan mengurangkan dos satu ubat sehingga dibatalkan sepenuhnya, diikuti dengan pengenalan agonis baru dan meningkatkan dosnya. Kaedah pensiun inilah yang biasa dilakukan dalam amalan seharian [15]. Walau bagaimanapun, beberapa gejala Parkinson yang semakin teruk tidak dapat dielakkan dengan penggunaannya..

Cara lain adalah dengan memindahkan pesakit dari satu ke yang lain, yang diresepkan segera pada keesokan harinya dalam dos yang setara tanpa tempoh pengunduran diri. Menurut hasil beberapa kajian, kaedah terjemahan ini juga selamat [10, 12]. Lebih-lebih lagi, ia tidak disertai dengan peningkatan simptom motor sementara. Satu kajian klinikal label terbuka menyelidiki keselamatan pertukaran cepat (keesokan harinya) kepada pramipexole pada 227 pesakit PD yang menerima sama ada bromocriptine, pergolide, atau ropinirole dalam kombinasi dengan levodopa [21]. Setelah memindahkan pesakit ke pramipexole, terdapat peningkatan skor UPDRS sebanyak 26-30% pada semua pesakit PD, sementara kemungkinan untuk mengurangkan sedikit dos harian levodopa.

Akhirnya, kaedah ketiga adalah mengurangkan dos ADAP sebelumnya dengan pemberian secara beransur-ansur dan peningkatan dos agonis lain. Dalam kaedah ini, dua agonis ditugaskan bersama selama 2 minggu, di kemudian hari, agonis pertama digantikan oleh yang lain [41].

Dalam kajian besar yang merangkumi 1202 pesakit, Reichmann H. et al. mendapati bahawa tanpa mengira kaedah memindahkan pesakit PD dari agonis lain ke pramipexole dalam semua kes, terdapat peningkatan dalam keadaan pesakit [35]. Sebab pemindahan pesakit PD ke pramipexole adalah keperluan untuk membetulkan gegaran, kemurungan dan anhedonia.

Pramipexole (Mirapex) - non-ergoline ADAR, adalah turunan sintetik aminobenzothiazole. Ubat ini secara selektif bertindak pada reseptor D2 dan D3, hanya sedikit mengikat reseptor nondopaminergik. Data eksperimen menunjukkan bahawa dos pramipexole yang rendah mengaktifkan autoreceptor D2 dan D3 presynaptik, memberikan pelepasan dopamin; pada masa yang sama, dos ubat yang tinggi berinteraksi dengan reseptor postynaptic D2 dan D3. Oleh kerana bilangan reseptor DA presinaptik dikurangkan dengan ketara dengan degenerasi neuron nigrostriatal, kesan utama pramipexole dalam PD direalisasikan melalui tindakannya pada reseptor postynaptic. Adalah penting bahawa pramipexole tidak berinteraksi dengan reseptor D1, rangsangannya, menurut data eksperimen, membawa kepada perkembangan dyskinesias ubat.

Pramipexole cepat diserap selepas pemberian oral, ketersediaan biologinya sangat tinggi - lebih daripada 90%. Ia dikeluarkan terutamanya melalui ginjal, sementara berinteraksi secara minimum dengan enzim hati (sitokrom P 450), tanpa menyebabkan interaksi dengan ubat lain yang sering dipaksa pesakit tua (ubat kardiovaskular, antiaritmia, antihipertensi dan ubat lain).

Separuh hayat pramipexole adalah 8-12 jam. Kajian klinikal telah menunjukkan bahawa peningkatan jangka hayat pramipexole pada orang tua tidak meningkatkan risiko kesan sampingan ubat.

Keberkesanan klinikal pramipexole telah terbukti dalam sebilangan besar kajian terkawal rawak, double-blind, plasebo yang panjang dan pendek dalam rawatan tahap awal dan lanjutan PD..

Dengan monoterapi pramipexole peringkat awal, keparahan gangguan pergerakan menurun: skala penarafan UPDRS (bahagian III) menurun rata-rata 25% berbanding dengan penurunan 6.9% pada kumpulan plasebo. Di samping itu, aktiviti harian bertambah baik..

Dalam perbandingan langsung keberkesanan pramipexole dan levodopa sebagai terapi awal untuk PD (kajian CALM-PD), pramipexole mengurangkan perkembangan turun naik motor dan dyskinesias ubat. Terapi awal selama 2 dan 4 tahun dengan pramipexole pada pesakit dengan PD awal mengurangkan risiko turun naik motor ("penipisan" kesan dos, fenomena "on-off") sebanyak 30% berbanding dengan levodopa; dan dyskinesias perubatan - sebanyak 50%.

Kajian terbuka jangka panjang menunjukkan bahawa banyak pesakit PD dapat menggunakan pramipexole sendiri untuk jangka masa yang cukup lama (lebih dari tiga tahun), kerana keberkesanannya pada peringkat awal hampir setanding dengan ubat levodopa.

Kerana rangsangan selektif reseptor D3 dalam sistem dopaminergik mesolimbik, pramipexole mempunyai kesan positif pada gangguan neuropsikologi dan mengurangkan tahap sindrom depresi (mengikat reseptor D3 memberikan kesan antidepresan dan antianhedonik).

Dengan PD, gangguan afektif (kegelisahan, kemurungan) berkembang pada 40-90% kes (menurut pelbagai penulis). Penyebab utama kemurungan dalam PD adalah gangguan biokimia (kekurangan sintesis norepinefrin dan serotonin), serta kemunculan reaksi psikologi pesakit terhadap adanya penyakit kronik yang tidak dapat disembuhkan progresif dan prospek sosio-ekonomi yang tidak baik..

Depresi pada PD mengganggu aktiviti harian, kualiti hidup pesakit, dan kepatuhan pesakit terhadap terapi yang ditetapkan (kepatuhan). Di samping itu, kemurungan memperburuk perjalanan penyakit dan merupakan salah satu faktor risiko untuk perkembangan gangguan kognitif berikutnya. Oleh itu, adalah penting bahawa terapi ADAR yang ditetapkan kepada pesakit menyebabkan penurunan keparahan bukan sahaja motor, tetapi juga gangguan afektif..

Kajian terkawal double-blind antarabangsa telah mendedahkan adanya kesan antidepresan bergantung kepada dos pramipexole baik dalam rawatan pesakit psikiatri dengan kemurungan dan dalam rawatan pesakit PD dengan gangguan afektif. Dalam kes ini, kesan farmakoterapeutik pramipexole lebih tinggi daripada kesan antidepresan fluoxetine dan sertralene [7]. Di samping itu, kesan antiangedonik pramipexole juga dikenalpasti [19].

Pramipexole mengurangkan keparahan gegaran pada PD dengan ketara dan meningkatkan kualiti hidup pesakit yang sukar mengubati gegaran penyakit [23]. Gegaran berlaku pada 70-75% pesakit PD, sementara ia sering mempunyai komponen postur dan kinetik, yang secara signifikan membatasi kualiti hidup pesakit.

Dos harian ADAR, seperti kebanyakan ubat antiparkinsonia lain, dipilih secara beransur-ansur selama 3-5 minggu dengan menetapkan dos perlahan. Dosis harian agonis reseptor dopamin menjadi stabil apabila kesan terapi dicapai.

Sebagai contoh, pemilihan dos terapi pramipexole (Mirapex) adalah seperti berikut:
1 minggu rawatan - 0.125 mg 3 kali sehari;
2 minggu rawatan - 0.250 mg 3 kali sehari;
3 minggu rawatan - 0,5 mg 3 kali sehari;
4 minggu rawatan - 1 mg 3 kali sehari;
dan lain-lain. sehingga dos terapi yang berkesan dicapai (maksimum 4.5 mg / hari).

Pramipexole, pada tahap yang lebih rendah daripada ADAR ergoline, merangsang reseptor nondopaminergik (reseptor alpha-adrenergic, reseptor serotonin dan muskarin), lebih jarang menyebabkan kesan sampingan autonomi, kardiovaskular dan gastroenterologi periferal. Sifat bukan ergoline tidak termasuk komplikasi seperti ulser gastrik, vasospasme periferal, fibrosis paru dan retroperitoneal. Walau bagaimanapun, kesan sampingan pusat sering diperhatikan - halusinasi, disorientasi, serangan mengantuk di siang hari dan gangguan tidur..

Oleh itu, ADR digunakan pada peringkat awal penyakit ini sebagai monoterapi (kesan ubat ini setanding pada peringkat awal PD dengan ubat levodopa) atau dalam kombinasi dengan amantadine, antikolinergik atau selegiline.

Konsep patofisiologi baru menunjukkan bahawa rangsangan dopamin nonfisiologi ketika mengambil bentuk standard ubat levodopa menyebabkan keseluruhan proses patologi: disregulasi fungsi reseptor dopaminergik dan nondopaminergik dalam striatum; pembentukan impuls iptraselular patologi pada neuron striatal dan ganglia basal; yang akhirnya membawa kepada turun naik motor dan dyskinesias. Rangsangan berdenyut reseptor DA membawa kepada induksi pelbagai perubahan ekspresi gen pada neuron striatal [34, 27].

Data-data ini adalah asas untuk pilihan pertama sebagai rawatan pesakit yang lebih muda, dan juga pesakit tua tanpa komorbiditi dekompensasi nama agonis reseptor DA..

Salah satu hujah penting yang menyokong keberkesanan memulakan terapi PD dengan ADAR adalah kemungkinan kesan neuroprotektif mereka. Interaksi antara faktor genetik dan persekitaran adalah asas proses neurodegeneratif dalam PD. Mekanisme patofisiologi neurodegenerasi direalisasikan dengan bantuan tekanan oksidatif, pembentukan radikal bebas, perkembangan disfungsi mitokondria dan proteosomal, serta proses keradangan [20]. Banyak kajian menunjukkan sifat antioksidan ADAR in vitro dan in vivo. Tindakan langsung terhadap potensi membran mitokondria dan penghambatan apoptosis adalah mekanisme lain dari kesan neuroprotektif ADAP. Interaksi dengan autoreceptor dopaminergik presinaptik menyebabkan penurunan perolehan dopamin; sebagai hasil pengoksidaan dopamin endogen, radikal bebas terbentuk, sehingga ADAP mencegah kerosakan saraf. Lebih-lebih lagi, agonis mengikat radikal superoksida dan hidroksil dan melawan kesan pelbagai toksin [37, 17].

Kesan neuroprotektif pramipexole disahkan dalam kajian eksperimen pada haiwan dan dalam budaya neuron dopaminergik (in vivo, in vitro). Ia dikaitkan dengan penurunan perolehan sinaptik dopamin; rangsangan reseptor D1; sintesis protein dengan sifat antioksidan, serta rangsangan aktiviti autotrofik neuron, penurunan nada struktur subkortikal (inti subthalamik) yang dihambat dalam PD, dan penurunan pengeluaran glutamat.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, membran presinaptik sinapsis dopaminergik telah dikaji menggunakan kaedah neuroimaging fungsional (SPECT) menggunakan pelbagai penanda transporter membran dopamin. Radioligand turunan tropane (123 I) b-CIT digunakan sebagai penanda. Kompaun ini memerlukan beberapa jam untuk mencapai keadaan keseimbangan dalam badan. Imbasan biasanya dilakukan sehari selepas suntikan ubat ini.

Pada pesakit PD, pengikatan ligan radio (123 I) b-CIT menurun sekitar 10% per tahun. Ini boleh ditafsirkan sebagai gambaran kadar kematian neuron nigrostriatal yang tidak linear. Data yang diperoleh semasa SPECT dengan (123 I) b-CIT menunjukkan bahawa jumlah transporter dopamin dalam rawatan pesakit PD dengan pramipexole berkurang dengan perjalanan penyakit ke tahap yang jauh lebih rendah daripada pada terapi levodopa, yang mungkin mencerminkan perkembangan penyakit yang lebih lambat (Gbr. 1).

Gambar 1. Penurunan penyerapan radioligand dalam striatum pada pesakit PD

Kajian PROUD yang unik ini sedang dijalankan dan dijadualkan selesai pada bulan Julai 2009. Tujuan kajian ini adalah untuk mengetahui kesan pemberian pramipexole 1.5 mg lebih awal berbanding dengan pemberian kelewatan (selepas 6-9 bulan) terhadap kadar perkembangan gejala motor pada pesakit BP. Kajian multisenter, double-blind, plasebo pada pesakit dengan peringkat awal PD disertai dengan neuroimaging (SPECT), yang menentukan tahap pengangkut dopamin, yang mencerminkan proses degenerasi neuron dopaminergik [38].

Kajian farmakekonomi yang dijalankan pada tahun 2004 menunjukkan kos monoterapi yang lebih rendah dengan Mirapex pada pesakit PD berbanding dengan levodopa kerana risiko penurunan turun naik motor dan dyskinesias [24].

Oleh itu, sifat berikut dapat dikaitkan dengan kelebihan ADAR generasi baru berbanding dengan persediaan levodopa:

  • rangsangan langsung reseptor DA;
  • kekurangan penukaran metabolik;
  • kekurangan persaingan dengan asid amino makanan untuk penyerapan dalam usus dan penembusan melalui penghalang darah-otak;
  • jangka hayat yang panjang, memberikan rangsangan fisiologis reseptor DA yang stabil, yang mengurangkan risiko turun naik motor dan dyskinesias ubat;
  • ketiadaan metabolisme oksidatif ADAP, yang pada gilirannya tidak menyebabkan pembentukan radikal hidroksil bebas, yang boleh menyebabkan pemusnahan molekul yang mengandungi DNA, protein dan lipid membran; serta mempercepat apoptosis neuron;
  • kesan neuroprotektif yang berpotensi.

Prospek selanjutnya untuk kajian ADAR adalah kajian perbandingan keberkesanan pelbagai agonis reseptor dopamin; kemungkinan penggunaan gabungan mereka. Kajian pertama muncul yang menunjukkan keberkesanan gabungan dua sifat farmakologi berbeza ADAR - turunan ergoline cabergoline dan turunan pramipexole atau ropinirole bukan ergoline pada pesakit dengan turun naik motor semasa terapi dengan levodopa dan pada pesakit tanpa turun naik motor [40].

Terdapat juga kajian yang menjanjikan yang dapat mengesahkan atau membantah beberapa data yang menunjukkan bahawa fluktuasi motor dapat terjadi terhadap latar belakang monoterapi ADAR, dan juga semasa rawatan dengan ubat levodopa [43, 24]. Seperti yang ditunjukkan dalam sejumlah eksperimen, jangka masa kesan simtomatik ADAR mungkin lebih pendek daripada waktu paruh dalam plasma darah [14], yang mungkin memerlukan pemberian ADAR tiga kali lebih banyak daripada siang hari.

Di samping itu, nampaknya penting untuk meneruskan kajian mengenai kesan neuroprotektif ADAR dalam keadaan eksperimen dan dalam praktik klinikal, pengaruhnya terhadap gangguan afektif dan kognitif dalam penyakit Parkinson. Kajian prospektif keberkesanan ADAR dalam penyakit neurodegeneratif lain dari sistem saraf pusat dengan sindrom parkinsonisme.


Artikel Seterusnya
Limfosit menurun dalam darah